ملتان هي مدينة تاريخية، وشهدت العديد من الصراعات لأنها تقع في طريق غزو كبير من آسيا الوسطى. يعود أقدم تاريخ للمدينة في عهد الإسكندر الكبير. يعتقد بأن المدينة هي نفسها الملقبة لـ «ماي يوس ثان» حينما اقتحمت قوى الإسكندر الكبير القلعة بعد رؤية ملكهم مجروحاً وفاقداً للوعي في ساحة المعركة. في منتصف القرن 5 هاجمت المدينة مجموعة من الهائمين بقيادة «تورمان»، واستطاعوا احتلال المدينة لكنهم لم يبقوا فيها، ثم عاد إليها الحكم الهندوسي. في القرن 7 وصل إليها الفاتحون المسلمون ولكنهم لم يغزوها. بعد عدة عقود فتحها المسلم محمد بن القاسم الثقفي مع بلاد السند. كانت المدينة تعرف بـ «مدينة الذهب» وكتب المؤرخون بأنها احتوت على معبد هندوسي ضخم يعيش بداخله 6000 شخص كان يعرف باسم «سون ماندير». ومنذ قدوم الثقفي حكمها المسلمون.

وحكمها الرند أحفاد الأمير حمزة العباسي وفي رواية أخرى بني العلاف، لعقود ومن أشهر حكامهم الملك شاكر الرند سنة 1550-1565 م ملك نيودلهي وبنجاب والسند ومكران، والأمير بكر حسن الرند.

بعد مئات السنين هاجم السلطان محمود الغزنوي المدينة مرتين، وهو من الغزنويين، وجاء من بعده المغول الذين حكومها لحوالي 200 سنة. وفي ذلك الوقت عرفت بـ «دار الأمان»، وقد بني فيها العديد من المباني سريعاً. وحكمت بعد ذلك من كابل بواسطة بعض السلالات الأفغانية لفترة من الزمن. وفي القرن 18 هاجمتها الجيوش السيخية عدة مرات، فحدث فيها الدمار وسلبت منها الكنوز. لم يمكث فيها السيخيون فأصبحت مستقلة مرة أخرى، ثم حكمها النواب، ثم السيخيون، حتى تم استعمار المنطقة بواسطة البريطانيين فكانت جزء من الهند البريطانية. عندما استقلت باكستان عام 1947، كانت ملتان في وضع سيء للغاية لافتقارها للمصانع والمستشفيات والمدارس، ولكنها سرعان ما ازدهرت.