Calakmuls historischer Name lautete „Chan“ (tschan), die Emblemglyphe stellt einen Schlangenkopf dar. Die wörtliche Übersetzung ist ebenfalls „Schlange“. Das Gebiet der Stadt Calakmul wurde bereits in der Präklassik besiedelt; aus dieser Zeit stammen auch die Fundamente der beiden Hauptpyramiden. Bedeutung erlangte die Stadt jedoch erst mit der Einführung der Königsherrschaft um 500 n. Chr. Calakmul stieg im 6. Jahrhundert rasch zur führenden Großmacht in der Region auf.

Bald darauf geriet Calakmul jedoch in Konflikt mit der zweiten Großmacht des südlichen Tieflands, der Stadt Tikal. Auslöser war die Einsetzung eines neuen Königs Aj Wosal im Jahr 546 in der eigentlich von Tikal kontrollierten Stadt Naranjo. Fünfzehn Jahre später geschah dasselbe im Ort Los Alacranes. Die Intervention Calakmuls in den Konflikt zwischen Tikal und seinem Vasallen Caracol zugunsten Caracols im Jahre 562 mündete schließlich in einem offenen Krieg. Tikal erlitt dabei eine schwere Niederlage, von der sich die Stadt über einhundert Jahre nicht erholte und wobei ein Marionettenkönig aus Calakmul installiert wurde. In den folgenden Jahren bauten die Herrscher von Calakmul ein regelrechtes Netz von Vasallenstaaten auf. Gleichzeitig unternahm man Überfälle auf mit Tikal verbündete Staaten. So musste das weit im Westen gelegene Palenque in den Jahren 599 und 612 zwei Überfälle erdulden, bei denen ein Großteil der Stadt zerstört sowie fast die gesamte politische Oberschicht getötet wurde.

Nach dem Tod von Aj Wosal von Naranjo versuchte sein Nachfolger, die Stadt aus der Hegemonie Calakmuls herauszulösen. Dem trat Calakmul im Jahr 631 energisch entgegen, indem es mit Hilfe von Caracol Naranjo überfiel und den regierenden Herrscher verschleppte. Fünf Jahre später wurde Yuknoom Ch'een II., genannt der Große, König von Calakmul. Er führte die Stadt auf den Höhepunkt ihrer Machtentfaltung.

Währenddessen hatte sich die Oberschicht von Tikal gespalten. Nach einem internen Machtkampf hatte sich derjenige Zweig der Herrscherfamilie durchgesetzt, der die Unabhängigkeit von Calakmul forderte, und verhalf Nuun U Jol Chaak auf den Thron. Ein anderer Teil der Herrscherfamilie floh 648 nach Dos Pilas und etablierte dort ein unabhängiges Königreich, das einerseits die Herrschaft über die Stadt Tikal, gleichzeitig aber den Schutz Calakmuls beanspruchte. Calakmul startete folglich einen Angriff auf das abtrünnige Tikal. Der von dort vertriebene König zettelte bei seiner Rückkehr einen erneuten Krieg an, der für Tikal jedoch nur die nochmalige Unterwerfung zum Ergebnis hatte.

Der Krieg gegen Tikal hatte die militärische und politische Macht Calakmuls aufgezeigt. Yuknoom zwang zahlreiche Städte unter die Herrschaft von Calakmul, teils durch Krieg, teils aber auch durch Diplomatie, wie im Falle von Naranjo. Beim Tod von Yuknoom im Jahr 686 war Tikal politisch wie militärisch praktisch vollkommen isoliert, aber nicht besiegt. Dennoch war die indirekte Herrschaft über andere Städte zugleich die größte Schwäche Calakmuls. Im Jahre 695 wurde der damalige Herrscher Yuknoom Yich’aak K’ak’, der Sohn von Yuknoom dem Großen, in einer Schlacht in der Nähe von Calakmul entscheidend geschlagen und Calakmul vermutlich von Tikal zeitweise besetzt. Ab diesem Zeitpunkt beginnt auch der Niedergang der Stadt. Systematisch besiegte Tikal nun einen Vasallen Calakmuls nach dem anderen und zwang die Stadt somit nach und nach in die politische Bedeutungslosigkeit, was die seltener werdenden Erwähnungen Calakmuls in Texten anderer Städte belegen. Zwischen 733 und 736 wurde Calakmul von Tikal erneut direkt angegriffen, infolgedessen wurde wahrscheinlich Calakmuls König Yoknoom Took Ka'will gefangen genommen.

Die letzte Inschrift mit einem Kalenderdatum in Calakmul selbst datiert auf den 20. Januar 909 [1], doch wird vermutet, dass die Stadt noch einige Zeit länger besiedelt war, worauf einige grob bearbeitete kleine Stelen hinweisen.