Schon in vorgeschichtlicher Zeit bewohnten Menschen die Gegend um Caltagirone. Dies wird u. a. durch Nekropolen in der Umgebung belegt, vor allem der Nekropole Montagna di Caltagirone, in der durch 1903 Paolo Orsi über 1500 Felskammergräber erforscht wurden,[1] die bis in die Mitte 2. Jahrtausend v. Chr. zurückreichen.[2] Auf dem Gebiet der Gemeinde sind auch Reste einer vorgeschichtlichen (eventuell sikelischen) Siedlung gefunden worden.

Die heutige Stadt wurde im 9. Jahrhundert von den Arabern gegründet, die hier eine Festung bauten und sie Qalat-al-Ghiran (Burg über den Höhlen; in den lateinischen Quellen als Calatagerun) nannten. Die Festung wurde von einer Gruppe Ligurer im Jahr 1030 erobert, sie konnten die Stadt aber nicht lange halten. Auch nach der Eroberung Siziliens durch die Normannen zwischen 1061 und 1091 blieb Caltagirone arabisch. 1161 flohen vertriebene Araber aus den Nachbarorten nach Caltagirone. Unter der Herrschaft von Friedrich II. ab dem Jahr 1207 wuchs die Stadt weiter.

Ab dem 15. Jahrhundert entwickelte sich Caltagirone zur Stadt der Töpferkunst. Zu dieser Zeit wohnten hier etwa 20.000 Menschen und etwa 1000 übten den Beruf des Keramikers aus. Bis heute gilt Caltagirone als die „Keramikhauptstadt“ Siziliens.

Das Erdbeben auf Sizilien 1693 im Val di Noto zerstörte die Stadt. Sie wurde an gleicher Stelle im Laufe von etwa zehn Jahren im Stil des sizilianischen Barocks wieder aufgebaut.