Die Gründung des Museum of Modern Art geht auf Lillie P. Bliss, Mary Quinn Sullivan und Abby Aldrich Rockefeller zurück, die in den späten 1920er Jahren erkannten, dass in den USA neben den kunsthistorisch orientierten Museen eine Einrichtung für Moderne und Zeitgenössische Kunst fehlte. Es wurde am 7. November 1929 unter Leitung des Gründungsdirektors Alfred Barr eröffnet. Das Museum wurde gut vom Publikum aufgenommen und wechselte in den folgenden zehn Jahren drei Mal das Gebäude, um mehr Ausstellungsfläche zur Verfügung zu haben. 1939 bezog das Museum of Modern Art das Gebäude in Midtown Manhattan, das noch heute der Standort des Museums ist. Architekten waren Edward Durell Stone und Philip Goodwin, die mit dem minimalistischen Gebäude den ersten modernen Museumsbau schufen.

Unter der Leitung Barrs etablierte dieser eine Konzeption und Organisation des Museums, die eine Aufteilung des Museums in verschiedene Abteilungen für die verschiedenen Kunstgattungen vorsah. Diese Einteilung wurde während der weiteren Expansion der Sammlung beibehalten und weiter gestärkt. Die Zahl der Kunstwerke stieg rapide von acht Drucken und einer Zeichnung zu Beginn des Museums auf über 150.000.[1] Zudem wurden auch Filme und eine beträchtliche Zahl von Standbildern aus Filmen erworben. In den 1950er und 1960er Jahren wurde das Gebäude nach Plänen des Architekten Philip Johnson erweitert. 1984 wurde das Museum unter Leitung César Pelli renoviert und der Ausstellungsraum verdoppelt. Zwischen 2002 und 2004 wurde das Museum unter Leitung des japanischen Architekten Yoshio Taniguchi für 860 Millionen Dollar umgebaut und erweitert. Am 20. November 2004 wurde das Museum of Modern Art wiedereröffnet.

Im Jahr 2011 erwarb das MoMA ein angrenzendes Gebäude, in dem das American Folk Art Museum untergebracht war und ließ es 2014 abreißen, um Platz für eine geplante Erweiterung der Ausstellungsfläche zu schaffen. Für 450 Millionen US-Dollar wurden ein neuer von Diller Scofidio + Renfro entworfener Anbau errichtet und neue Galerieräume im Sockel des benachbarten neu erbauten Wolkenkratzers 53W53 geschaffen. Im Rahmen des Baus von 53W53 war das Museum of Modern Art von Juni bis Oktober 2019 geschlossen, um die neuen Ausstellungsräume im Sockel des Wolkenkratzers fertigzustellen und Renovierungsarbeiten durchzuführen. Mit der Wiedereröffnung am 21. Oktober 2019 hat sich die Galeriefläche des MoMA um 4400 m² auf die Gesamtfläche von 65.800 m² erweitert. Direktor des Museums ist seit 1995 Glenn D. Lowry, der diese Position laut Vertrag zunächst bis 2025 einnimmt.[2]