Die Geschichte Teotihuacáns musste komplett aus archäologischen Funden rekonstruiert werden. Dabei ergaben sich zusätzlich zu den Beschränkungen, die sich bei nicht-schriftlichen Quellen ergeben, einige Schwierigkeiten, da es etliche Funde gibt, die ihrer Datierung nach überhaupt nicht zu anderen Objekten am Fundort zu passen scheinen. Obwohl es Erklärungsansätze für einige Fundobjekte gibt, bleibt ein genauer zeitlicher Ansatz für die einzelnen Epochen schwierig zu definieren.

Durch einen Vulkanausbruch des Popocatépetl sind die Menschen, die in seiner Nähe lebten, darunter auch viele nahe dem heutigen Stadtgebiet von Mexiko-Stadt, in die Umgebung des Texcoco-Sees geflohen, ins Tal von Teotihuacán. Dort gründeten sie Dörfer, die eine neue Ordnung entwickelten. Das alles wurde nur durch den fruchtbaren Boden und reichhaltige Wasservorkommen ermöglicht.[1]

Erste Spuren der Besiedlung des Tals von Mexiko lassen sich für einen Zeitpunkt um 1500 v. Chr. nachweisen. Das Tal wurde von Menschen aus dem Süden bevölkert, deren Nachkommen mit einiger Wahrscheinlichkeit die späteren Bewohner von Teotihuacán und der Nachbarorte waren.

Während der präklassischen Cuanalan-Phase (circa 550 bis 150 v. Chr.) existierten auf dem späteren Stadtgebiet von Teotihuacán einige Dörfer. In der nachfolgenden Patlachique-Phase (100 v. Chr. bis zur Zeitenwende) entstand daraus eine Stadt mit gut 20.000 Einwohnern, die rund 6 Quadratkilometer an Fläche einnahm. Der Stadtkern befand sich im Nordwesten des späteren Zentrums. Über das Aussehen Teotihuacáns zu dieser Zeit kann man nur Vermutungen anstellen, da aufgrund späterer Bebauung kaum Überreste von Gebäuden der Patlachique-Phase blieben. Aus ebendiesem Grund bestehen die archäologischen Funde dieser Epoche fast ausschließlich aus Keramik. Während dieser ersten beiden Epochen war Teotihuacán eines von mehreren regionalen Zentren im Tal von Mexiko. Im ersten Jahrhundert v. Chr. wurde jedoch die Siedlung Cuicuilco im Südwesten des Tals, die zuvor der größte Konkurrent Teotihuacáns gewesen war, durch einen Vulkanausbruch zerstört. In der Folgezeit stieg die Einwohnerzahl von Teotihuacán sprunghaft an, vermutlich da die Stadt viele Flüchtlinge aus Cuicuilco aufnahm.[2]

In den ersten beiden Jahrhunderten n. Chr. (Tzacolli-Phase bis 150 n. Chr.) wurden schließlich die Grundzüge für das heutige Aussehen der Stadt gelegt. Es entstanden die Sonnenpyramide, die Straße der Toten sowie eine Vielzahl kleinerer Tempel. Wie viele Einwohner Teotihuacán zu dieser Zeit besaß, kann kaum bestimmt werden; die Schätzungen liegen zwischen 30.000 und 80.000 Menschen.[3] Die Stadt erstreckte sich bereits damals auf einer Fläche von über 20 Quadratkilometern und hatte ihre größte Ausdehnung erreicht. Der Bevölkerungszuwachs späterer Jahrhunderte wurde durch eine höhere Bebauungsdichte erreicht. Es wird vermutet, dass die Gründe für das schnelle Wachstum hauptsächlich spiritueller Natur sind. Dafür spricht einerseits die Existenz einer 1968 entdeckten Höhle unter der Sonnenpyramide, die nachweislich für kultische Handlungen benutzt wurde, und der Bau der wichtigsten Tempelgebäude in einem relativ frühen Abschnitt der Geschichte Teotihuacáns. Letzteres dürfte ohne einen hohen Grad an organisierter Verwaltung kaum möglich gewesen sein, was später auch das wirtschaftliche Wachstum begünstigte.[4] In der folgenden Miccaotli-Phase (150 bis 250) entstanden im Zuge einer Einteilung der Stadt in vier große Teile zudem auch die Straße der Toten, die Cuidadela und der Tempel des Quetzalcoatl.

Ab dem dritten Jahrhundert stieg Teotihuacán endgültig zur dominierenden Großmacht auf. Die Bevölkerungszahl stieg in der Zeit der Tlamimilolpa-Phase (circa 200 bis 450) auf eine Größenordnung zwischen 100.000 und 200.000 Menschen, die sich immer noch auf 20 Quadratkilometern Fläche konzentrierten. Statt der früher aus Lehmziegeln (Adobe) errichteten Häuser baute man nun größere Wohnkomplexe, die sogenannten Apartment-Compounds und überbaute viele der alten Gebäude. In dem Maße, wie Teotihuacáns wirtschaftliche Macht anwuchs, vor allem durch den Handel mit Obsidian, strömten nun auch Angehörige anderer Völker in die Stadt, wo sie eigene Viertel bewohnten. Die landwirtschaftlichen Erträge aus dem Bewässerungsfeldbau im Tal von Teotihuacán alleine reichten jedoch nicht mehr aus, die Bevölkerung zu ernähren, weshalb Nahrungsmittel aus dem Tal von Mexiko und aus der Gegend des heutigen Pachuca de Soto importiert werden mussten.

Der kulturelle Einfluss Teotihuacáns begann sich in der Tlamimilolpa-Phase auszuweiten. Bei den Maya tritt eine erste Beeinflussung im vierten Jahrhundert auf, die sich in der Folgezeit in Architektur und Kunst niederschlägt. Am deutlichsten kann man dies in der Umgebung der Städte Kaminaljuyú und Tikal erkennen. Ob die Beeinflussung durch eine militärische Eroberung und eine nachfolgende direkte Kontrolle durch Teotihuacán oder anderweitig zustande kam, ist nicht gesichert; nur in Tikal ist eine militärische Einflussnahme im Jahr 378 nachweisbar.[5]

Den Höhepunkt ihrer Entwicklung erreichte Teotihuacán jedoch erst in der Xolalpan-Phase (rund 450 bis 650). Der Einfluss der Stadt erstreckte sich nunmehr über einen Großteil Mesoamerikas. Neben den unübersehbaren künstlerischen und architektonischen Ähnlichkeiten bei den Maya sind selbst im Gebiet der Hohokam-Kultur im heutigen Grenzgebiet zwischen den USA und Mexiko Handelsbeziehungen mit Teotihuacán und kultureller Einfluss nachweisbar. Auch bis nach Copán in Honduras wurde Obsidian aus Teotihuacán geliefert. In der Stadt selbst verdichtete sich die Besiedlung nochmals.

Es scheint, dass bereits in der ersten Hälfte des sechsten Jahrhunderts die große kulturelle Ausstrahlung Teotihuacáns zu schwinden begann. Dies führte in den jeweiligen Gebieten, insbesondere bei den Maya, zu kulturellen Krisen, die mehrere Jahrzehnte andauerten. Die Bautätigkeit in Teotihuacán blieb jedoch weiterhin ungebrochen; es kam sogar noch zu einer erneuten Bevölkerungskonzentration, bis schließlich rund 90 Prozent der gesamten Bevölkerung des Tals von Teotihuacán in der Stadt selbst lebte.

Erst ab 650, mit dem Beginn der Metepec-Phase, begann die Bevölkerungszahl aus unbekannten Gründen zu schrumpfen. Die Stadt scheint ihre ursprüngliche Bedeutung als wirtschaftliches Zentrum allmählich an Konkurrenten verloren zu haben, bis sie sich schließlich nicht mehr selbst versorgen konnte. Um 750 kam es zum fast völligen Zusammenbruch. Die wichtigsten Gebäude im Zentrum der Stadt wurden niedergebrannt, der Großteil der übrigen Viertel blieb dabei aber weitgehend ohne Schäden. Anzeichen für einen Angriff von außen gibt es nicht. Es wird daher vermutet, dass die Einwohner die Zerstörungen in einem rituellen Akt selbst angerichtet haben, wie es schon von den Olmeken bekannt ist.[6] Gleichzeitig verließen rund 80 Prozent der verbliebenen Bevölkerung die Stadt. Die Vermutung, ein extrem kaltes Jahr (535–536), das in Europa, Afrika und Asien historisch nachgewiesen ist,[7] hätte diesen dauernden Effekt gehabt, ist nicht überprüfbar. Gegen diese These spricht, dass außerhalb des Tals von Teotihuacan keine entsprechende Erscheinung festzustellen ist. Nach der Aufgabe der Stadt existierte in Zentralmexiko rund zwei Jahrhunderte lang ein Machtvakuum, das zunächst von keinem anderen kleineren Zentrum ausgefüllt werden konnte, bis die Tolteken im 10. Jahrhundert schließlich die Vorherrschaft erlangten.

Nach kurzer Unterbrechung kam es zu einer erneuten, wenngleich nicht sehr zahlreichen Besiedlung der äußeren Viertel. Allerdings konnten die Bewohner den früheren großen kulturellen und wirtschaftlichen Einfluss Teotihuacáns nicht mehr wiederherstellen. Ebenso erreichte das Kunsthandwerk nicht mehr seine ehemalige Qualität. Die letzten Bewohner verließen die Stadt mindestens ein Jahrhundert nach der Zerstörung des Stadtzentrums. Jedoch geriet die Stadt nie ganz in Vergessenheit, sie wurde stattdessen zu einem wichtigen Wallfahrtsort. Insbesondere die Azteken verehrten Teotihuacán, da sie den Ort als den Platz ansahen, an dem die Welt erschaffen und ihre Götter geboren wurden.