Der Nachweis verschiedener Bauphasen belegt, dass Zaculeu seit der Frühklassik (ab etwa 250 bis 300 nach Christus) bewohnt war. In der Postklassik stieg der Ort zu einem Handelszentrum auf, das Verbindungen bis nach Mexiko besaß, worauf mexikanische Einflüsse in der Architektur sowie Funde mexikanischer Luxusgüter hinweisen. Um das Jahr 1250 wurde Zaculeu Hauptstadt der Mam-Maya, die den Ort bis ins frühe 16. Jahrhundert hinein kontrollierten.

Im Jahre 1525 eroberte der Spanier Pedro de Alvarado die Stadt und vertrieb ihre Bewohner, deren Nachfahren heute noch zu einem großen Teil in und um Huehuetenango leben.

Die Maya-Stadt wurde in den späten 1940er Jahren von der United Fruit Company gründlich restauriert.