Fue construida entre los siglos XVI y XVIII en el denominado estilo barroco mestizo. Entre los hitos más importantes de su Historia podemos mencionar los siguientes:

El convento franciscano es la casa religiosa más antigua registrada en la ciudad, apareciendo en 1547, antes de la fundación de la misma en 1548,[1]​ aunque la mayoría de los textos afirman que fue en 1548, el mismo año de fundación hecha por Don Alonso de Mendoza.[2]​ En 1549 se funda el Convento de San Francisco por Fray Francisco de Morales, de quien se dice que fue uno de los doce primeros religiosos en llegar a la región y Fray Alcocer bajo el nombre "Convento de Nuestra Señora de los Ángeles[3]​" Ubicado fuera del damero español de la ciudad de La Paz. El terreno estaba delimitado por lo que hoy es la Plaza de San Francisco, el Río Choqueyapu ;que dividía la ciudad habitada por españoles de la habitada por indígenas en la que la iglesia se inscribía; y las actuales calles Illampu, Sagárnaga y Graneros.

En agosto de 1549 se inicia la construcción de la primera Iglesia de San Francisco, que sería concluida en 1581.

Entre 1608 y 1612 se desploma la primera Iglesia por efecto de una nevada de proporciones considerables. Entre 1743 y 1744 se inicia la construcción de la iglesia tal como se la conoce en la actualidad. En 1753 se concluye con el cierre y el techado de la cúpula del crucero. El 23 de abril de 1784, es consagrada por el Obispo Campos. En 1790, concluye el tallado de su fachada. En 1885 se inicia la construcción de su única torre. En 1948 es declarada Basílica menor. Entre 1950 y 1960 se demuele parte del convento como parte del proyecto de la Avenida Mariscal Santa Cruz y se reconfigura el atrio. Entre 1965 y 2005 se procede a la restauración de la Iglesia y el Convento; parte del convento se convierte en el Centro Cultural Museo San Francisco.[4]​

En la iglesia de San Francisco se hallan enterrados los restos del prócer de la revolución Pedro Domingo Murillo[5]​

↑ «Informe semestral». 21 de Mayo - 21 de Octubre1910-211. No. 50. Febrero de 1913.  ↑ «Fe, magia y leyenda en el atrio y la basílica de San Francisco». Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2018. Consultado el 5 de septiembre de 2018.  ↑ ÁLVAREZ LÓPEZ, Rolando. CRONOLOGÍA de SEPTIEMBRE y OCTUBRE de 2010. Rev. Fuent. Cong., oct. 2010, vol.4, no.10, p.76-80. ISSN 1997-4485. consultado en www.revistasbolivianas.org.bo Archivado el 16 de abril de 2014 en Wayback Machine., en junio de 2013. ↑ Iglesias mostrarán su patrimonio arquitectónico en la “Noche Blanca”, publicado en El Diario, 19 de octubre de 2012, consultado en www.eldiario.net, en junio de 2013. ↑ Juárez, Ivone (8 de julio de 2016). «Fe, magia y leyenda en el atrio y la basílica de San Francisco». Página Siete. Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2018. Consultado el 5 de septiembre de 2018.