En 1539, como resultado de la rebelión contra Carlos V, la antigua abadía de San Bavón se demolió para construir una ciudadela. Su abad y monjes tuvieron que trasladarse a la iglesia de San Juan, que ampliaron y que desde entonces se convirtió en la iglesia de San Bavón. Precisamente en ella había tenido lugar el bautismo de Carlos V.

La antigua capilla de San Juan Bautista era una construcción primordialmente de madera; había sido consagrada en 942 por Transmaro, obispo de Tournai y Noyon. Aun se conservan restos de esta edificación original en la cripta de la catedral. (También se ven en la cripta restos de la ampliación de la capilla en estilo románico, de 1038).

Cuando en 1559 se fundó la diócesis de Gante, la iglesia se convirtió en catedral; ese mismo año se celebró en ella el XXII capítulo de la Orden del Toisón de Oro, el último que se celebraría en los Países Bajos.

En el periodo posterior, de los siglos XIV al XVI, se emprendieron continuos proyectos de ampliación en estilo gótico, anadiéndose un nuevo coro, las capillas radiales, el transepto, una sala capitular, las naves laterales y una sección occidental con una sola torre. La construcción se consideró acabada el 7 de junio de 1569.