Linna rajas 1580 Poola kantsler ja hetman Jan Zamoyski ning linn sai tema järgi ka nime. Zamość asus kaubateel Põhja-Euroopast Mustale merele. See juhtus barokiajastul ja linna esimene peaarhitekt oli Padovast pärit Bernando Morando. Seetõttu rajati Zamość Itaalia renessansslinnade eeskujul ning teda tuntakse ka renessansipärli ja põhjamaade Padovana. Zamośći kesklinnas on hulk maju säilitanud keskaegse väljanägemise.

16. ja 17. sajandil oli Zamość üks kõige mõjukamaid kindlusi Rzeczpospolitas. Linna ümbritses võimas kindlustusvöönd. Linna kaitsevõimet suurendasid looduslikud tingimused, sest linn rajati Łabuńka jõe ja selle lisajõe Topornica kallastele ning teda ümbritses laialdane soine ala. Kindlusel on ebakorrapärase viisnurga kuju ning see koosneb 7 kurtiinist ja nende vahel olevast 7 bastionist. Linna asutaja ja omanik Zamoyski pööras linna kaitsevõimele eriti suurt tähelepanu sellepärast, et linn asus alal, mida minevikus olid korduvalt rüüstanud mongolid. Linna asutavas dokumendis pööras ta tähelepanu vajadusele kindlustada linn vallikraavi ja linnamüüriga. Tänapäeval on kindlustused üldiselt lammutatud, linnamüürist on säilinud üksnes fragmendid ja vallikraavist on säilinud linnapargis asuv tiik.

Linna kindlustused pandi proovile suhteliselt kiiresti. 1648 piiras linna Bogdan Hmelnitski oma kasakatega ja Uputuse ajal 1656 Rootsi. Kumbki ei suutnud linna vallutada. Kuid Põhjasõja ajal suutsid Rootsi ja Saksimaa väed Zamośći vallutada.

Esimese Poola jagamise tulemusena läks Zamość 1772 Austria impeeriumi Galiitsia provintsi koosseisu. 1809 määras Napoleon I Zamośći Varssavi Hertsogiriiki. Pärast Napoleoni langust määras Viini kongress 1815 Zamośći Kongressi-Poolasse, mida hoidis enda kontrolli all Venemaa impeerium.

1821 ostis valitsus linna ära ja kaasajastas kindluse. Selle käigus ehitati palju hooneid ümber, mistõttu nad kaotasid oma esialgse väljanägemise ja kasutusotstarbe. Ümberehitatud kindlus mängis suurt osa Novembriülestõusus, kus ta oli üks viimaseid ülestõusnute käes olnud punkte. Kindlustused likvideeriti lõpuks 1866.

Raudtee jõudis linna 1916. 1918 puhkes linnas kommunistide ülestõus, mille Poola sõjavägi majori Leopold Lis-Kula juhtimisel maha surus. 1920 Nõukogude-Poola sõja ajal piiras linna Punaarmee, aga ei suutnud seda vallutada.