Ágios Nikólaoksen seutu on ollut asuttu jo esihistoriallisella ajalla. Se ei ollut kuitenkaan erityinen keskus vielä minolaisella kaudella eli Kreetan pronsikaudella, jolloin lähiympäristöä hallittiin Málian ja Gournián palatsikeskuksista.

 

Voulisméni-järveä ja venesatamaa.

 

Ágios Nikólaoksen kaupunkia.

Antiikin aikana nykyisen Ágios Nikólaoksen paikalla sijaitsi kaupunki nimeltä Lato pros Kamara eli Kamara. Se oli ylempänä vuoristossa noin 10 kilometrin päässä sijainneen Laton poliksen eli kaupunkivaltion satama. Laton kaupunkikeskus siirtyi rannikolle Kamaraan hellenistisellä kaudella 100-luvulla eaa., jonka jälkeen Kamara ohitti vanhan kaupunkikeskuksen merkittävyydessä. Antiikin aikaisesta kaupungista on kaivettu esiin vain vähän, sillä nykyinen kaupunki sijaitsee sen raunioiden päällä. Löydökset ovat pääosin peräisin roomalaiselta kaudelta.[1][2]

Paikasta ei ole juurikaan mainintoja ennen vuotta 1206, jolloin genovalainen Enrico Pescatore rakennutti Mirampéllon (Mirabellon) linnan Kefálin kukkulalle, jossa nykyisin sijaitsee Lasíthin alueyksikön hallintorakennus. Linna sai nimensä hyvästä näkymästä lahdelle.[2]

Pian tämän jälkeen tuolloinen kylä päätyi venetsialaisille. Venetsialaiskaudella se oli tärkeä suolakaupan keskus. Suola saatiin altaista nykyisen Eloúntan alueelta. Mirampéllon linna kärsi vaurioita maanjäristyksessä vuonna 1303 ja merirosvojen hyökkäyksessä vuonna 1537, mutta kunnostettiin. Linna tuhoutui 1600-luvulla, kun osmaniturkkilaiset valtasivat kaupungin.[2]

Osmanivallan aikana koko kylä autioitui, mutta sen satama säilyi käytössä. Ihmiset alkoivat palata paikalle vuoden 1866 jälkeen, ja sinne muutti väkeä muun muassa Kritsásta. Alun perin paikalle syntynyt kylä tunnettiin nimellä Mandráki (Μανδράκι).[2] Nykyisin Ágios Nikólaos, ”Pyhä Nikolaos”, on nimetty Nikolaos Ihmeidentekijän tai oikeammin kaupungissa sijaitsevan bysanttilaisaikaisen Pyhän Nikolaoksen kirkon mukaan.[3] Kaupungin turismi alkoi kehittyä 1960-luvulla. Nykyisin turismi on kaupungin tärkein elinkeino.[2]

Nykyinen Ágios Nikólaoksen kunta muodostui, kun Ágios Nikólaos, Neápoli ja Vrachási yhdistyivät vuoden 2011 alussa Kallikrates-suunnitelman mukaisesti.[4]