La Rochellen kaupungin alueella on ollut asutusta jo roomalaisvallan aikana, tästä jäänteenä on muun muassa Villa des Minimes. Jälkiä varsinaisesta kaupunkimaisesta asutuksesta ei ole löytynyt kuitenkaan ennen 900-lukua, jolloin kaupunki perustettiin paikalle.

Temppeliherrojen käyttämät kauppa- ja hallintotiet suuntautuivat kaikki 1100- ja 1200-luvuilla La Rochelleen. Kaupungista muodostui tuolloin järjestön satamakaupunki Atlantin rannikolla. Tästä merkittävästä aikakaudesta muistuttaa yksi La Rochellen kaupunginosista, jonka nimistöstä löytyy muun muassa Temppeliherrojen katu ja tori.

Akvitanian herttua Guillaume X teki vuonna 1137 La Rochellesta vapaasataman ja 50 vuotta myöhemmin, ensimmäistä kertaa Ranskan historiassa, kaupungille nimettiin kaupunginjohtaja (maire) Guillaume de Montmirail. Aina 1400-luvun lopulle asti kaupungin satama oli Ranskan tärkein Atlantin rannikon satamista ja sen kautta kulki eritoten viiniä ja suolaa.

La Rochellen suurinta kukoistuskautta ja varallisuuden voimakkaan kasvun aikaa oli 1500-luku, jolloin siellä omaksuttiin uskonpuhdistuksen ajatukset. Vuodesta 1568 lähtien siitä tuli hugenottien, Ranskan protestanttien, keskuspaikka. Tämä todellinen vapauden ja menestyksen aika jatkui vuoteen 1620 saakka. Vuonna 1622 Guisen herttua voitti taistelussa La Rochellen asukkaiden laivaston, jota komensi Jean Guiton.

 

Kardinaali Richelieu La Rochellen piirityksessä.

Ratkaiseva kaupungin ja Ludvig XIII:n välinen yhteenotto käytiin 10. syyskuuta 1627, jolloin kaupungin ja kuninkaallisten joukkojen kanuunoiden iskut tömähtelivät La Rochellessa. Tämä oli seurausta La Rochellen 14. elokuuta alkaneesta piirityksestä, jonka avulla kardinaali Richelieu sulki kaupungin yhteydet ulkomaailmaan aina 1. marraskuuta 1628 saakka. Tuolloin kaupunki antautui ja samalla se menetti kaikki privilegionsa ja kaupunginjohtajansa. Hugenottien kasvava vainoaminen lisääntyi ja se kulminoitui Ludvig XIV:n aikana ns. Nantesin ediktin purkamiseen 1685. Tämän sorron seurauksena useat hugenotit päättivät lähteä maasta ja useimmat heistä siirtyivat Pohjois-Amerikkaan, jonne he perustivat muun muassa New Rochellen kaupungin vuonna 1689.

La Rochellen kaupungille 1700-luku oli taloudellisen kasvun ja vaurauden aikaa. Vaurauden lähteenä olivat Pohjois-Amerikka ja Afrikka. Kaupungin porvareiden laivat kuljettivat orjia Afrikasta uudelle mantereelle, josta tuotiin tavaraa Eurooppaan ja sieltä vietiin tavaraa Afrikkaan. Kaupungista muodostuikin eräänlainen orjakaupan laivaustoiminnan keskus.

Toisen maailmansodan aikana saksalaiset rakensivat kaupunkiin ison sukellusveneiden tukikohdan, joka oli myöhemmin Das Boot -elokuvan ympäristönä. Sodan loppuvaiheessa La Rochelle oli viimeinen ranskalainen kaupunki, joka valloitettiin takaisin vapaalle Ranskalle.