San Ignacio Miní perustettiin alkujaan Guayrán alueelle nykyiseen Brasiliaan.[1] Se oli yksi noin 30 lähetysasemasta, jotka jesuiitat perustivat guaranien käännyttämiseksi kristinuskoon.[2] Bandeirantesien hyökättyä asemalle 1631 jesuiitat joutuivat siirtämään sen sijaintia. He lähtivät etelään ja rakensivat muutamia väliaikaisia keskuksia, kunnes perustivat 1696 sen nykyiseen paikkaansa.[1]

San Ignacio Miní oli huipussaan 1733, jolloin siellä asui 4 500 asukasta.[3] 1750-luvun guaranisotien ja vuoden 1767 jesuiittojen karkotuksen jälkeen asema hylättiin.[2] Rauniot löydettiin 1897, ja ne kunnostettiin 1940–1948.[4] San Ignacio Miní valittiin 1984 kolmen muun argentiinalaisen lähetysaseman kanssa Unescon maailmanperintöluettelon laajennuskohteeksi.