Les premiers occupants de la région sont les Athabaskans. Ils étaient nomades et venaient régulièrement chasser dans les bas plateaux au nord du Denali, au printemps et à l'automne. Ils cueillaient également les baies, faisaient sécher le poisson et récoltaient des plantes comestibles. Durant les mois neigeux, ils redescendaient dans les vallées fluviales[1]. Leur présence est attestée depuis 12 000 ans. Ils se sont au fur et à mesure constitués en cinq tribus : la chaîne d'Alaska séparait les territoires des Dena'inas et des Ahtnas au sud et à l'est des Lower Tananas, Koyukons, et Kolchans au nord. Les premiers Occidentaux, explorateurs, trappeurs et mineurs prospecteurs, arrivent au début des années 1900[2].

De 1896 à 1902, des repérages sont effectués par Robert Muldrow, George Eldridge et Alfred Brooks[3],[4]. La première tentative d'ascension recensée du mont McKinley est l'œuvre du juge James Wickersham en 1903, via le glacier Peters et la face Nord, désormais connue sous le nom de Wickersham Wall[5]. Cette voie présente un énorme risque d'avalanche et n'a finalement été escaladée qu'en 1963[6].

L'explorateur Frederick Cook prétend avoir gravi la montagne en 1906[7]. Sa revendication est considérée avec beaucoup de suspicion dès le départ[7]. Il a été démontré plus tard qu'elle était frauduleuse, avec des preuves cruciales fournies par Bradford Washburn qui faisait des relevés d'un pic secondaire[8].

En 1910, quatre autochtones (Tom Lloyd, Peter Anderson, Billy Taylor et Charles McGonagall), connus en tant qu'expédition Sourdough, tentent l'ascension malgré un manque d'expérience total. Ils passent approximativement trois mois sur la montagne. Toutefois, le récit de la journée de leur présumé succès est impressionnant : portant un sac de beignes, un thermos de cacao chacun et un poteau en épicéa de 4,20 mètres, deux d'entre eux atteignent le pic Nord et érigent ce mât près du sommet. Selon eux, l'ascension leur a pris 18 heures, un record qui n'a toujours pas été battu en 2006. Personne ne crut en leur succès, en partie parce qu'ils prétendirent à tort avoir escaladé les deux pics, jusqu'à la première véritable ascension en 1913[9].

En 1912, l'expédition Parker-Browne est sur le point d'atteindre le sommet, rebroussant chemin à quelques dizaines de mètres en raison de conditions climatiques extrêmes. Cette décision leur a probablement sauvé la vie puisqu'un violent tremblement de terre rompit le glacier qu'ils avaient descendu quelques heures auparavant[10],[11].

La première ascension survient le 7 juin 1913 par l'expédition menée par Hudson Stuck. Le premier homme au sommet est Walter Harper, un autochtone d'Alaska, en l'honneur de qui fut nommé le glacier Harper qui prend sa source sur le Denali. Harry Karstens et Robert Tatum atteignent également le but[12]. Ce dernier commenta plus tard : « La vue depuis le sommet du mont McKinley est comme regarder par les fenêtres des Cieux[13] ». Ils ont emprunté la voie du glacier Muldrow ouverte par les précédentes expéditions[14], et aujourd'hui principalement utilisée. Stuck confirme, à l'aide de jumelles, la présence d'un grand mât près du pic Nord, mettant un terme définitif aux suspicions nées de l'expédition Sourdough, même si le poteau n'a jamais été aperçu avant ou depuis lors. Stuck découvre également que l'expédition Parker-Browne n'était qu'à 60 mètres du but[15].

Il faut attendre 1932 pour voir la deuxième ascension réussie, par Alfred Linley, Harry Liek, Grant Pearson et Erling Strom. Les deux pics sont gravis durant l'expédition. La première femme en haut du mont McKinley est Barbara Washburn en 1947 alors que son mari est le premier à atteindre le sommet deux fois[16].

En 1951 a lieu la première ascension de la West Buttress Route, dirigée par Bradford Washburn. La très longue South Buttress Route est ouverte en 1954, la désormais populaire et moyennement technique West Rib en 1959 et la plus célèbre des voies techniques, la Cassin Ridge en 1961, constituant un évènement remarquable dans l'alpinisme en Alaska. En 1963, deux équipes réalisent la première ascension de deux voies différentes dans le Wickersham Wall[16].

En 1967 se déroule la première ascension hivernale, via la West Buttress, par Dave Johnston, Art Davidson et Ray Genet[17]. La même année, sept des douze membres de l'expédition Joe Wilcox périssent dans un orage près du sommet. À cette époque, cela constitue la troisième catastrophe de l'histoire de l'alpinisme en nombre de vies perdues[18]. La première solitaire est réussie par le Japonais Naomi Uemura en 1970[19]. Il meurt en 1984 lors de la réalisation de la première hivernale en solitaire, après avoir atteint le sommet. Vernon Tejas est le premier à revenir sain et sauf d'une telle tentative, en 1988[20]. En 1984, Tono Križo, František Korl et Blažej Adam de l'association slovaque d'alpinisme escaladent la voie directe, connue aujourd'hui sous le nom de Slovak Route, sur la face sud de la montagne, à la droite de la Cassin Ridge[21]. En 1990, l'Alaskienne Norma Jean Saunders devient la première femme à recenser officiellement une ascension en solitaire du mont McKinley, en empruntant la West Buttress[16].

En 2014, Kilian Jornet établit un record de vitesse d'ascension du mont McKinley par la voie normale en 9 h 45 min[22] et 11 h 40 min aller-retour depuis le camp de base à 2 200 m d'altitude[23]. Le temps de montée est battu par Karl Egloff le 21 juin 2019 en 7 h 40 min[22]. Le 5 juin 2023, l'Américain Jack Kuenzle effectue l'aller-retour en 10 h 14 min 57 s. Il ne bat pas le record d'ascension de Karl Egloff mais redescend à skis pour améliorer le record d'aller-retour d'une heure et demi[24].