En 1496, par suite de la destruction du village et du château de Salses par l'armée française, les rois catholiques, Ferdinand II d'Aragon et Isabelle de Castille, décident la construction de la forteresse. Construite très rapidement entre 1497 et 1504 par le commandeur Ramírez, grand artilleur du Roi et par l'ingénieur Francisco Ramiro López, la forteresse gardait l'ancienne frontière entre la Catalogne et la France, face à la forteresse française de Leucate, aujourd'hui détruite. Cette forteresse aurait coûté 500 kg d'or, soit 20 % du budget de la Castille[1].

Alors qu'elle est encore en travaux, la forteresse subit et résiste à un premier siège des Français de Louis XII en 1503. Au cours de ce siège aura lieu l'explosion de la première mine de guerre qui ait réussi et qui fera plusieurs centaines de victimes. Il est possible que cet épisode se soit déroulé dans la barbacane qui défendait une seconde porte d'accès aujourd'hui disparue, mais dont on observe encore l'emplacement dans les importantes reprises de maçonnerie de la courtine nord. Abandonnant ce bastion détaché qu'ils estimaient perdu, les Espagnols se seraient repliés dans le fort, après avoir piégé la barbacane avec des charges de poudre. Selon quelques chroniques de l'époque, 600 soldats français auraient été tués ou blessés dans l'explosion. C'est après ce siège infructueux et meurtrier que les Espagnols auraient procédé à la construction de l'épais talus de maçonnerie (que l'on appelle également « fruit ») qui habille à l'extérieur la base des courtines et des tours. Les postes de tir (petites canonnières et embrasures à arquebuses) qui perçaient les courtines en partie basse afin de défendre le fossé furent à cette occasion murées par ce talus et le couloir périphérique qui, depuis les caves de la forteresse, desservait ces postes de tir, fut transformé en galerie d'écoute et de contre-mine.

En 1538, la forteresse reçoit la visite de Charles Quint.

En 1544, la paix signée entre Charles Quint et François Ier amène un siècle de tranquillité. C'est à cette époque que la forteresse commence à perdre peu à peu de la supériorité militaire que son architecture novatrice lui avait donné car dans l'intervalle, en Italie du Nord, était née une nouvelle forme de fortification encore mieux adaptée pour résister à l'artillerie : le plan bastionné.

Toutefois, elle est de nouveau assiégée pendant la guerre de Trente Ans (1618-1648), à trois reprises en trois ans : en 1639, en 1640 et en 1642. Le 20 juillet 1639, après 40 jours de résistance, la forteresse tombe aux mains des troupes françaises commandées par Henry II de Bourbon, prince de Condé et par le maréchal de Schomberg, gouverneur du Languedoc. Malgré cette prise, la forteresse joue son rôle car les troupes françaises ne sont pas en mesure de poursuivre leur offensive. En outre, sitôt prise, deux régiments français, soit 2 000 hommes, mis en garnison dans le fort sous les ordres de Roger de Bossost, comte d'Espenan, se retrouvent assiégés, à leur tour, par une armée espagnole sept fois plus nombreuse qui réutilise les ouvrages construits par les Français lors de leur siège et non démantelés. Le siège dure du 1er septembre 1639 au 6 janvier 1640. Seule la faim force les assiégés à se rendre.

Enfin, la forteresse est définitivement conquise par les Français, le 5 septembre 1642[2].

En 1659, la forteresse perd son intérêt stratégique avec la signature du traité des Pyrénées, le 16 novembre. En effet, le traité entérine l'appartenance définitive du Roussillon à la France et la forteresse se retrouve ainsi loin de la frontière.

À plusieurs reprises, dès 1685, et plus particulièrement en 1718 puis en 1726 l'idée est émise de la raser compte tenu de la charge que représentait son entretien. Toutefois, elle ne doit sa survie qu'au coût prohibitif de sa destruction.

Elle est partiellement restaurée et transformée à partir de 1691 sous la responsabilité de Vauban.

Elle sert tour à tour de prison d'État notamment pour les responsables de l'affaire des poisons (1682-1683) sous Louis XIV[3], puis de magasin à poudre pendant tout le XIXe siècle.

Brièvement de 1793 à 1804, la forteresse abrite de nouveau une garnison.

En 1817, le donjon est converti en magasin à poudre.

Le « château » est classé monument historique en 1886. En 2018 une précision est donnée sur le classement du site : « la forteresse de Salses avec l’ensemble de son dispositif de défense, situés sur la parcelle 19 de la section AA du cadastre ».