ההיפודרום הראשון בעיר נבנה בשנת 203 על ידי הקיסר הרומי ספטימיוס סוורוס. בשנת 324, כאשר הקיסר קונסטנטינוס הגדול העביר את הבירה מרומא לביזנטיון, החל בהגדלתה של העיר וכן שיפץ את ההיפודרום שבאותה עת היה אורכו 150 מטרים, רוחבו 130 מטרים, והיה מסוגל להכיל עד 100,000 צופים.

ההיפודרום היה בצורת U. יציע הקיסר היה מקורה, ועליו היה פסל של ארבעה סוסים מברונזה. קוודריגה זו, המכונה "סוסי מרקוס הקדוש", והמצויה כיום בוונציה, נוצקה במאה החמישית לפני הספירה ביוון והובאה מדלפי להיפודרום על ידי קונסטנטינוס. הסוסים נבזזו על ידי הצלבנים במהלך מסע הצלב הרביעי והוצבו בבזיליקת סן מרקו בוונציה בשנת 1204.

לאורך כל התקופה הביזנטית היה ההיפודרום מרכז התרבות והחברה של העיר. התחרויות שימשו כר נרחב להימורים כספיים, וכן נערכו תחרויות בין קבוצות שונות - הקבוצה הכחולה (Venetii) והקבוצה הירוקה (Prasinoi). לכל קבוצה היו אוהדים רבים. היו קבוצות נוספות (האדומים - Rousioi והלבנים Leukoi) שנחשבו ליגה נמוכה יותר. אוהדי הקבוצות השונות שנאו אלה את אלה, ואף היו מהומות בעיר בשל ניצחון של קבוצה אחת על השנייה. החמורה במהומות אלה היו המהומות של שנת 532 הקרויות מרידת ניקה בהן משערים שנהרגו כ-30,000 מהאוהדים.

במהלך ביזת העיר במסע הצלב הרביעי נהרס ההיפודרום ולא שוקם. כאשר העות'מאנים כבשו את העיר בשנת 1453 הם מצאו את ההיפודרום חרב.