עוד לפני הופעת הנצרות בצרפת היה האי ככל הנראה מקום פולחן עתיק בזכות ייחודו הטבעי והמעט מיסטי של המקום. האי שימש נקודה אסטרטגית חשובה מאוד מימי השלטון הרומי בצרפת ועד המאה ה-20. הוא נכבש על ידי הפרנקים במאה ה-7. בתחילת המאה ה-8, בתקופתו ובהרשאתו של כילדבר השלישי, החלה בנייתו של המנזר לכבוד המלאך מיכאל (סן מישל). לפי האגדה, מיכאל הופיע לפני אובר הקדוש, הבישוף של אווראנש בשנת 708 וציווה עליו לבנות כנסייה על האי הסלעי. אובר התעלם מהוראתו של המלאך עד שמיכאל צרב חור בתוך גולגולתו בעזרת אצבעו.

בשנת 933 קיבל הסלע חשיבות אסטרטגית כשוויליאם הראשון, דוכס נורמנדיה סיפח את האזור כולו לדוכסות נורמנדי. האי הורחב על ידי הנורמנים והפך למבצר שהיווה מכשול מאתגר בחזית האנגלית. בנייה זו והתעצמות האי מונצחת בשטיח באייה, המתאר גם את פלישת הנורמנים לאנגליה בשנת 1066. אחת הסצנות בשטיח מתארת שני חיילים נורמנים הנלכדים בחול הטובעני שמסביב לאי. הפטרונות של הדוכסות מימנה את הארכיטקטורה הנורמנית המרהיבה ששימשה לבניית המנזר במאות הבאות.

במהלך כיבוש אנגליה על ידי ויליאם הכובש דוכס נורמנדי, נתן מנזר מון-סן-מישל את תמיכתו לדוכס בתביעתו לכתר האנגלי. בתמורה לכך העניק להם ויליאם נכסים ושטחים נרחבים בצד האנגלי של התעלה. אחד הנכסים הללו היה אי במערב קורנוול שעוצב כתאום למון-סן-מישל וקיבל את השם "גבעת סנט מייקל".

במהלך מלחמת מאה השנים ניסו האנגלים לכבוש את האי מספר פעמים אך ללא הצלחה. ניסיון המצור בשנים 1423-1424 כשל אף הוא, והתותחים האנגלים שלקחו בו חלק מוצגים עד היום בכניסה אל העיר.

הפופולריות של האי כיעד עלייה לרגל דעכה עם הרפורמציה הפרוטסטנטית, ועד המהפכה הצרפתית כבר כמעט ולא היו נזירים במקום. המנזר נסגר והפך לכלא שנועד במקור להחזיק מתנגדים מהכמורה למשטר הרפובליקאי. במהלך המאה ה-19 היה המקום מוזנח והעיירה הלכה והתרוקנה מתושביה. בעקבות לחצים פוליטיים אותם יזם הסופר ויקטור הוגו, נסגר בית הכלא ב-1863, וב-1874 הוכרז האתר כמקום לשימור.

בעת הפלישה לנורמנדי ב-1944 נותר מון-סן-מישל כאחד המקומות הבודדים בחבל נורמנדי שלא נפגע בקרבות.

ב-1979 הכיר אונסק"ו באי כולו כאתר מורשת עולמית, והאתר כיום הוא האטרקציה השלישית המתוירת ביותר בצרפת אחרי מגדל אייפל וארמון ורסאי.