מפרץ פורטובלו התגלה על ידי כריסטופר קולומבוס ב-2 בנובמבר 1502 במהלך מסעו הרביעי. בשל יופיו של המקום העניק לו קולומבוס את שמו שמשמעותו "מפרץ יפה" (באיטלקית Porto Bello).

העיירה נוסדה ב-20 במרץ 1597 על ידי פרנסיסקו ולארדה אי מרקאדו (Francisco Velarde y Mercado) אשר העניק לה את השם סן פיליפה דה פורטובלו (San Felipe de Portobelo) לכבודו של מלך ספרד פליפה השני. החל מהקמתה ועד המאה ה-18 שימשה העיר כאחד מנמליו החשובים ביותר של צי האינדיאס והייתה נקודת ייצוא חשובה של כסף וזהב מאמריקה לספרד. הסחורה הועברה על גבי אתונות מחוף האוקיינוס השקט בדרומה של פנמה, ושונעה בסירות קטנות בנהר צ'ארגס (Charges) הסמוך. בפורטובלו היא הועברה לספינות המטען של הצי ונשלחה לאירופה. החל בתחילת המאה ה-17 ועד שנת 1739 נערכו בעיר ירידים ידועים שנמשכו עד ארבעים יום.

בשל הסחורה הרבה שעברה דרך העיר ואוחסנה בה, היא בוצרה כבר מימיה הראשונים. הביצורים נבנו בסגנון האדריכלות הצבאית הספרדית שהוכתב על ידי האדריכל האיטלקי באוטיסטה אנטונלי (Bautista Antonelli). אך ביצורים אלה לא עמדו לפורטובלו בשנת 1668, עת הנרי מורגן כבש ובזז אותה משך 14 ימים. במלחמת אוזנו של ג'נקינס נכבש המקום שוב ביום 21 בנובמבר 1739, הפעם בידי אדוארד ורנון. המחאה שנוצרה ברחבי האימפריה הבריטית בעקבות מלחמה זו, הביאה, בין היתר, לקריאת מספר מקומות באיים הבריטים ובשלוש עשרה המושבות על שמה של פורטובלו, ובהם רחוב פורטובלו בלונדון. בניית הביצורים ותחזוקתם נמשכו גם לאחר מכן, ובאמצע המאה ה-18 אופיין סגנון הבנייה במקום באדריכלות נאו-קלאסית. עם זאת, תוצאה נוספת של המלחמה ב-1739 הייתה שינוי במנהגי הסחר של הספרדים, שהחלו להשתמש בנתיב הימי סביב כף הורן, וכלכלת העיר נפגעה. העיר החלה מתאוששת רק לאחר פתיחתה של תעלת פנמה. ביצוריה של העיר הוכרזו בשנת 1980 כאתר מורשת עולמית, יחד עם מצודת סן לורנסו שממערב לה.