העיר נוסדה בפברואר של שנת 1514 בשם סנטה מריה דל פוארטו דל פרינסיפה (Santa María del Puerto del Príncipe), אך כעבור זמן קצר הועתקה העיר ממקומה פעם ועוד פעם בגלל בעיות של קרקע לא מתאימה לחקלאות ובגלל מרידות אינדיאנים. האתר הסופי, בו שוכנת כיום העיר, נקבע בשנת 1528. העיר סבלה מהתקפות של שודדי ים שתקפו אותה בשנים 1668 ו-1679.

בקמגואיי נולד איגנסיו אגרמונטה (Ignacio Agramonte), דמות מפתח במלחמת עשר השנים שהתנהלה נגד ספרד בשנים 1868-1878.

בקמגואיי נוסדה בשנת 1975 אוניברסיטת קמגואיי (Universidad de Camagüey), מהאוניברסיטאות הגדולות של קובה. את העיר משרת נמל תעופה הקרוי על שם איגנסיו אגרמונטה.