קיים תיעוד המנציח את קומינו כבר בתקופת רומא העתיקה, אך משך שנים רבות הוא היה נטוש לחלוטין, מיושב בדלילות או שייך לידיים פרטיות. בימי הביניים שמשו המפרצים והמערות באי בסיס לשודדי הים שתקפו סירות שעשו את דרכן מהאי מלטה לגוזו. במאה ה-13 שימש קומינו כמקום גלותו של אברהם אבולעפיה, רב ומקובל שראה עצמו כנביא וכמשיח, ובאי הוא כתב את חיבוריו "ספר האות" ו"אמרי שפר". לאחר שהאבירים ההוספיטלרים הגיעו למלטה בשנת 1530, הם עשו שימוש באי למנוחה ולציד חזירי בר וארנבות.

בשנת 1618 הקימו האבירים את "מגדל מריה הקדושה" (it-Torri ta' Santa Marija) באי, המוכר גם בשם "מגדל קומינו". המגדל הוקם בפינה הדרום-מערבית של האי, על גבעה בגובה של כ-45 מטרים מעל פני הים, והיה חלק ממערך מגדלי הגנה שהוקמו גם באיים מלטה וגוזו. המגדל הוא מבנה רבוע שקירותיו בעובי של כשישה מטרים, ובארבע פינותיו קבועים מגדלי שמירה. גובהו של המגדל 12 מטרים והוא הוקם על רחבה רבועה בגובה של שמונה מטרים נוספים, ואורך כל אחת מצלעותיה הוא כ-35 מטרים. במגדל הוצבו 18 תותחים, והוא יכול היה לשמש עד 130 איש. החל במאה ה-16 הפך האי למקום מאסר או גלות לאבירים סוררים, ובעת המצור ששם נפוליאון על מלטה בשנת 1798 נכלאו בו אבירים שנחשדו בריגול. במאה ה-19 המגדל נזנח, ושימש שוב כעמדה צבאית של הצבא הבריטי במלחמת העולם הראשונה ובמלחמת העולם השנייה.

בצפונו של האי, במקום בו שכנה קפלה מהמאה ה-12, הקימו האבירים ב-1618 קפלה שהוקדשה לבשורה. המבנה הורחב ב-1667 ושוב ב-1716, והוקדש לבסוף למשפחה הקדושה. בקפלה נערכות מיסות בסופי שבוע.

ב-1715 הקימו האבירים סוללת תותחים בפינה הדרום-מזרחית של האי, הצופה לעבר האי מלטה. בסוללה הבנויה בצורת חצי מעגל מוקמו ארבעה תותחים במשקל שש ליברות ושניים נוספים במשקל של 24 ליברות. הסוללה שוחזרה ב-1996 ושני התותחים הכבדים עדיין ניצבים בה.

בשנות ה-60 הוקם בקומינו מלון שלו שני חופים פרטיים בצפון האי. המלון עצמו ובו כ-150 חדרים שוכן במפרץ ניקולס הקדוש (Bajja San Niklaw), וכחמש מאות מטרים מזרחית לו, ליד קפלת המשפחה הקדושה ומפרץ מריה הקדושה (Ramla ta' Santa Marija), שוכן אתר הבונגלו שלו. בשני האתרים מגרשי טניס ובריכות שחייה, אך המלון פועל רק בחודשי הקיץ. בעונת הקיץ מפעיל המלון שירות סירות מהאי אל גוזו ואל מלטה, אך סירות תיירים רבות פוקדות את האי במהלך עונת התיירות.

בין היתר נערכו באי חלק מצילומי הסרטים טרויה והרוזן ממונטה כריסטו.