האי של סן-לואי לא היה נושב לפני הגעת האירופים, והחל במאה ה-15 פקדו אותו מגלי ארצות פורטוגזים, ונציאנים והולנדים. אלה עשו מספר ניסיונות להקים יישוב בסביבה, בעיקר במאה ה-17, וב-1659 בחר לואי קולייה (Louis Caullier) את האי כאתר להקמת מעוזה המבוצר של חברת הסחר "קאפ ור" (compagnie du Cap-Vert) הצרפתית. הוא קרה לאי "סן-לואי די פורט" (Saint-Louis-du-Fort) לכבודו של לואי ה-14, מלך צרפת.

הבריטים כבשו את סן-לואי בשלוש הזדמנויות, ב-1693, ב-1779 ומ-1809 עד 1817, אך מחוץ לתקופות אלה שמרו הצרפתים על שליטתם באזור. היישוב הלך והתפתח אף על פי שחברות המסחר שניהלו אותו התחלפו מפעם לפעם. סן-לואי רכשה לעצמה מעמד של מרכז לסחר בגומי, עור, זהב, שנהב, דגנים וכן הייתה מרכז לסחר עבדים בדרכם לאמריקה.

בתחילת המאה ה-19 התגוררו בסן-לואי כ-8,000 איש, וב-1828 גובשה תוכנית מתאר לבינויה של העיר בצורת רחובות הערוכים בשתי וערב. אולם העיר זכתה לתנופת פיתוח חסרת תקדים עם מינויו של לואי פדרב (Louis Faidherbe) למושל המושבה ב-1854.

פדרב יזם מפעלי בנייה בהיקף גדול, ובין היתר נחנך קו טלגרף בין סן-לואי לדקר, הוקמו מערכת לאספקת מים וגשרים, ונוסדו מוזיאון להיסטוריה, לאתנוגרפיה ולתעשייה, בית דין שרעי, בתי ספר ומוסדות ציבור נוספים. ב-1872 הייתה העיר לבירת המושבה של סנגל, והגיעה לשיאה ב-1895 כאשר הפכה לבירת אפריקה המערבית הצרפתית. בתקופה זו הייתה סן-לואי לעיר המובילה באפריקה שמדרום לסהרה ולמרכז של אומנות ושל תרבות.

אף ששגשוגה של העיר נמשך, ב-1902 היא חדלה מלשמש כבירת אפריקה המערבית הצרפתית וחשיבותה ירדה. הקמת מסילת רכבת בין העיר לדקר ב-1885, גרמה לירידת חשיבותו של נמל סן-לואי, אשר בלאו הכי התקשה להתמודד עם גודלן של ספינות הקיטור המודרניות. ב-1957 איבדה סן-לואי את מעמדה כבירת המושבה, ודקר זכתה בתפקיד. עקב כך, נסגרו מוסדות שלטוניים רבים בעיר והאוכלוסייה הצרפתית פחתה באופן משמעותי, במיוחד לאחר שסנגל זכתה לעצמאותה ב-1960. אף שמספר התושבים הכללי המשיך לגדול, העיר הפכה לעיר ספר ונקלעה לקיפאון כלכלי ותרבותי. ב-1983 נוסחה תוכנית מתאר עירונית חדשה במטרה לשמר את חזותה הקולוניאלית של העיר ולהעניק הגנה לאתריה ההיסטוריים. בשנות ה-90 שבה סן-לואי לבסס את כלכלתה על הדיג, החקלאות והתיירות, וב-1992 נחנכה בה אוניברסיטת גסטון ברז'ה (Gaston Berger).