נוסדה בשנת 1528 על ידי הכובש הספרדי דייגו דה מאסארייגוס (Diego de Mazariegos) כך שהיא אחת הערים הראשונות שנוסדו על ידי הספרדים באמריקה הצפונית. סן קריסטובל דה לאס קאסאס הייתה הבירה של צ'יאפס מתקופה הקולוניאלית ועד המאה התשע עשרה כאשר עיר הבירה עברה לטוקסטלה גוטיירס.

סן קריסטובל דה לאס קאסאס הייתה אחת מארבע הערים שהצבא הזפטיסטי לשחרור לאומי כבש בינואר 1994 במהלך המרד בצ'יאפס. כעבור מספר ימים העיר נכבשה על ידי הצבא המקסיקני, אך הנוכחות הזאפטיסטית בה ובסביבתה נותרה רבה. עם פרוץ המרד חלק מתושבי העיר, המחשיבים עצמם כמייצגים את האוכלוסייה המסורתית של העיר (Coletos), התנגדו באופן חד משמעי לתנועה הזאפטיסטית. באותה העת בעיר פועלת האוניברסיטה הזאפטיסטית ובשנת 2006 מסע הבחירות האלטרנטיבי של התנועה הזאפטיסטית החל ממנה "המערכה האחרת" (La otra campaña). מזכרות עם סמלי הזאפטיסטים נמצאים במספר גדול בשווקים התיירותיים של העיר.