A mai katedrális helyén I. Gergely pápa utasítására egy kisebb katolikus templomot. Az arabok a 9. században meghódították Szicíliát, létrehozván a Szicíliai Emirátust, ennek következében mecsetté alakították a templomot. A normannok hódítása után 1185-ben ismét katolikus templomot építtetett Walter Ophamil Palermo érseke, II. Vilmos javaslatára. Ophamil temetése után egy szarkofágban lett elhelyezve, a templom kriptájában. A középkori épületnek bazilika szerű elrendezése volt három apszissal, amiből mára csak egy kis építészeti darab maradt fenn.

A saroktornyok felsőoszlopsorai a 14. és 15. század folyamán épültek, a korai reneszánsz alatt lett a déli előcsarnok a templomhoz hozzáépítve. A jelenlegi neoklasszikus stílus az 1781 és 1801 közötti építkezések idejéből erednek, Ferdinando Fuga és Giuseppe Venanzio Marvuglia vezetésével. Az Antonello Gagini által tervezett nagy oltárfal, amit szobrokkal, szegélyekkel és domborművekkel díszített, azok teljesen tönkrementek. Ezt követően a templom különböző részeibe vitték a szobrokat.