A város alapítója Jan Zamoyski kancellár és nagyhetman volt, aki korának egyik legnagyobb hadvezére, diplomatája és földbirtokosa volt. 1580-ban határozta el, hogy hatalmas birtokai központjában új erődvárost alapít a łwówi kereskedelmi út védelmére. A munkával Bernardo Morando velencei építészt bízta meg, aki a város polgármestereként halt meg 1600-ban. A várost ötszög alaprajzú, fülesbástyás erődfalakkal vette körül, a sakktábla-elrendezésű utcahálózat központjában reneszánsz stílusú kereskedőházakkal körülvett főteret alakított ki. Számos kereskedő telepedett itt le (a telkeket 25 évi részletfizetéssel kínálta a kancellár), köztük örmények Perzsiából és zsidók Portugáliából. A várost 1648-ban az ukrán felkelők, 1656-ban pedig a svédek ostromolták meg. A 17. század végén Jan Michal Link korszerűsítette az erődrendszert. 1772-ben a várost az Osztrák Császársághoz csatolták. 1809-ben Józef Poniatowski lengyel felkelői foglalták el, majd 1813 – 1866 között cári katonaság állomásozott a városban. A 19. század második felében Zamość hadi jelentőségét elveszítette, egyben megkezdődött iparosodása. 1914 augusztusában 6 napos véres csata zajlott a város határában. 1918 decemberében kommunista felkelés tört ki a városban, melyet Piłsudski csapatai levertek. A második világháború alatt a várost megszálló németek a környező termékeny vidéken tervezték kialakítani az ország kolonizálásának egyik bázisát. 1943-ban megkezdődött a lengyel lakosság kitelepítése és a németek betelepítése. A város (melyet Himmlerstadtnak neveztek át) lakosainak nagy részét németországi kényszermunkára hurcolták. A háború után a város gyors növekedésnek indult, 1975-ben 39,1 ezer; 2003-ban 68,8 ezer lakosa volt.