Argirocastro è un'antica città le cui tracce archeologiche risalgono al I secolo d.C. La città venne probabilmente fondata nel XII secolo intorno ad una fortezza sulla collina. Durante l'Impero bizantino divenne un importante centro commerciale conosciuto con il nome di Argyropolis, che in greco significa "città argentata", o Argyrokastron, che significa "castello argentato".

La città fece parte del Despotato d'Epiro nel XIV secolo prima di essere assoggettata all'Impero ottomano nel 1417. Nel 1911 venne conquistata da Alì Pascià di Tepeleni, che si costruì il proprio feudo autonomo nei Balcani sudoccidentali. nella seconda metà del XIX secolo divenne un centro di resistenza contro i Turchi. Nel 1880 si tenne in questa città l'Assemblea di Argirocastro, un momento chiave per il movimento di liberazione albanese.

Durante la prima guerra balcanica la città fu occupata dalle truppe greche e poi reclamata dal governo di Atene. Dopo l'assegnazione di Argirocastro alla neonata Albania secondo le clausole del trattato di Londra, la popolazione greca della cittadina, guidata da Georgios Christakis-Zografos, proclamò la nascita della Repubblica Autonoma dell'Epiro del Nord. Nel 1917 il generale Giacinto Ferrero dal castello della città lanciò il famoso Proclama di Argirocastro. Vittorio Emanuele III visitò la città di Argirocastro negli anni quaranta. L'8 dicembre 1940 la città fu occupata dalle truppe greche dopo aver respinto con successo l'offensiva italiana. Dopo l'8 settembre 1943 Argirocastro fu occupato dalle truppe tedesche sino a tornare sotto il controllo albanese nel 1944.

Il regime comunista che si insediò dopo la guerra sviluppò qui un polo industriale e commerciale. Venne elevata allo status di città-museo principalmente perché era il luogo di nascita del dittatore Enver Hoxha, che nacque qui nel 1908. La sua casa natale venne trasformata in un museo che divenne il punto focale del culto della personalità di Hoxha.

Argirocastro ebbe seri problemi economici con la fine della dittatura comunista nel 1991, venne pesantemente danneggiata soprattutto dal crollo di un castello di carte nel 1997, crollo che destabilizzò l'intera economia albanese. La città divenne il centro della ribellione contro il primo ministro Sali Berisha e vennero inscenate violente manifestazioni di protesta che condussero alle dimissioni del governo. Il 16 dicembre 1997 la casa-museo di Enver Hoxha venne fatta saltare in aria da parte di ignoti. L'edificio fu successivamente restaurato.