Reperti archeologici ritrovati nella zona del canyon dimostrano che questi luoghi erano abitati fin dal 2500 a.C. (era Arcaica della Classificazione Pecos). Gli insediamenti di questo periodo erano utilizzati da gruppi nomadi che sfruttavano le grotte naturali di cui è ricca la zona come rifugi per incursioni di caccia o raccolta di cibo. Di questo periodo restano tuttora dei petroglifi.

I primi insediamenti stabili nel canyon risalgono al periodo Basketmaker (1.200 a.C. - 750 d.C.). In quel tempo gli abitanti oltre alla caccia e la raccolta cominciarono a praticare l'agricoltura. Oltre all'utilizzo delle grotte naturali gli abitanti iniziarono a costruire abitazioni che inizialmente furono solo delle case scavate parzialmente nel terreno, dette pithouse.

Nel periodo successivo al 750 d.C., detto Era Pueblo, il canyon è abitato dagli Anasazi. Si ha una evoluzione dello stile di vita: le abitazioni vengono costruite in muratura addossate le une alle altre in quelli che prendono appunto il nome di Pueblo, le coltivazioni si fanno più sistematiche e comprendono anche i cereali, si usano l'arco e le frecce per la caccia, ed inizia la produzione di ceramiche. Il periodo che va dal 1100 al 1300 può essere considerato il periodo d'oro della cultura della zona in cui vengono costruiti la maggior parte dei villaggi eretti principalmente ai piedi di scogliere a strapiombo.

Alla fine del Trecento gli Anasazi lasciarono la zona, probabilmente per una grande siccità che aveva compromesso i raccolti, o forse per contrasti con altri popoli limitrofi. Per i quattro secoli successivi non vi furono stanziamenti permanenti nel territorio del canyon anche se gli Hopi lo utilizzavano per semina e raccolta di cereali e occasionalmente per la caccia in estate.

Intorno al 1700 il canyon venne occupato stabilmente dai Navajo che oltre ad avviarvi colture e allevamento di bestiame, lo utilizzarono anche come base per le loro razzie ai danni dei gruppi Pueblo e dei coloni spagnoli stanziati nella valle del Rio Grande nel Nuovo Messico settentrionale.

Nel 1805 durante una spedizione punitiva effettuata dagli spagnoli, guidati dal tenente Antonio de Narbona, che più tardi sotto il Primo Impero messicano diverrà governatore della provincia del Nuovo Messico, vennero uccisi 115 Navajo, fra cui molte donne e bambini, che si erano ritirati in un rifugio fortificato situato nel Canyon del Muerto, che da allora viene chiamato Massacre Cave.

Le scorribande dei Navajo continuarono anche dopo che il territorio era passato sotto il governo statunitense, che nel 1862 decise di porre fine a questa situazione confinando i Navajo in una riserva situata a Bosque Redondo nello stato federale del Nuovo Messico, oltre 500 km a sud est del Canyon de Chelly. I Navajo cercarono di opporsi alla cattura adottando tecniche dilatorie cui le truppe americane risposero con azioni di logoramento distruggendo i villaggi Navajo e le scorte alimentari che vi erano conservate. Proprio in una di queste azioni, condotta nel gennaio del 1864, le truppe americane comandate dal colonnello Kit Carson penetrarono nel Canyon de Chelly, ove distrussero i villaggi navajo e tutto ciò che vi era all'intorno: raccolti, scorte, bestiame ed un frutteto con alcune migliaia di piante di pesche, orgoglio dei Navajo. Dopo questo episodio il canyon fu abbandonato ed i Navajo costretti a spostarsi a Bosque Redondo dove rimasero per 5 anni.

Nel 1868 fu firmato un trattato fra i Navajo ed il Governo degli Stati Uniti in base al quale ai Navajo venne assegnato un territorio a cavallo fra gli stati dell'Arizona e del Nuovo Messico che comprendeva il Canyon de Chelly. Questo territorio venne poi progressivamente ingrandito ed oggi costituisce la cosiddetta Nazione Navajo.

Nel 1882 una spedizione dell'Istituto Smithsoniano guidata da James Stevenson, effettuò delle ricerche nella regione. In un canyon derivato dal Canyon de Chelly vennero ritrovati i resti mummificati di sepolture preistoriche indiane. Da allora il canyon venne chiamato il Canyon del Muerto.

Il canyon è tuttora abitato dalla comunità navajo e vi sorgono numerose fattorie ove viene praticato l'allevamento e coltivazioni.