シュタルケンブルク城 「ベルクシュトラーセの聖堂」と旧市街

ヘッペンハイムは755年に初めて文献上に記録されている。この都市は、当時フランク人支配地域の辺境部の中心地であった。773年にヘッペンハイム辺境地はカール大帝の寄贈によりロルシュ帝国修道院の所領に移された。この所領を防衛するために1065年にヘッペンハイムの高台にシュタルケンブルク城が築かれた。当時、この修道院は諸侯に準じる扱いを受けていた。ヘッペンハイムは時代とともに、修道院領の行政的、経済的な中心地へと発展していったが、11世紀から12世紀にかけて修道院が衰退するにつれ、再びその力を失っていった。1229年に皇帝フリードリヒ2世は、シュタルケンブルクをその支配下に容れ、1232年には、ヘッペンハイムを含むロルシュ修道院もマインツ大司教の統治下に組み込まれた。1461年から1623年までプファルツ選帝侯が質草としてこの都市を支配した期間はあるものの、1803年の帝国代表者会議主要決議までマインツ大司教領にあり、その後ヘッセン領となった（ヘッセン＝ダルムシュタット方伯領、1948年以後はヘッセン州）。

都市権は遅くとも1318年までに確立されており、市場開催権は9世紀前半にはすでに獲得していたと考えられる。1265年（あるいはそれ以前の可能性もある）から1803年まで、ヘッペンハイムはマインツ大司教のアムト（またはオーバーアムト）・シュタルケンブルク（アムトおよびオーバーアムトは当時の地方行政区分）の所在地であった。ヘッセン=ダルムシュタット方伯領になったことでオーバーアムト・シュタルケンブルクは廃止された。ヘッペンハイムはこれ以後アムトの所在地となることはなかったが、1821年にラントラーツベツィルク・ヘッペンハイムの所在地となり、1832年にはヘッペンハイム郡の郡庁所在地となった。1848年から1852年にはレギールングスベツィルク・ヘッペンハイムの本部所在地、1938年からヘッペンハイム郡と旧ベンスハイム郡の大部分を併せたベルクシュトラーセ郡の郡庁所在地となった。第二次世界大戦後には、旧ヴォルムス郡のライン川右岸部分が同郡に組み入れられた。

ヘッペンハイムは1369年と1693年に火災で、ほぼ完全に焼失した。後者はプファルツ継承戦争時で、フランス軍による焼き討ちであった。1945年3月に損傷なくアメリカ軍の進駐をゆるすまで、二回の世界大戦をこの街はわずかな損傷で切り抜けた。

1847年10月10日に、ホテル「ハルバー・モント」に主導的なリベラリストが集まった「ヘッペンハイム集会」は、1848年から49年のドイツ革命の幕開けであった。こうした歴史的な背景を踏まえて、FDPは1948年12月1日にヘッペンハイムで旗揚げされた。

ヘッペンハイムには、中世からすでにユダヤ人が暮らしていた。1232年から1803年までマインツ大司教領に属したこの都市では、教会によるユダヤ人迫害運動が繰り返し行われた。1348年から1349年のペスト禍に端を発したユダヤ人迫害によって、この街に住むユダヤ人はいなくなった。新しいコミュニティの成立は17世紀であった。1900年頃には約40家族、およそ200人から300人がこの都市に住んでいた。その後、他の都市への移住があり、1933年には113人にまで減少した。この街の最も有名なユダヤ人は、フランクフルト大学の宗教学の名誉教授で、シオニストのマルティン・ブーバーである。彼は1938年2月に移住を強いられ、家族とともにイェルサレムに亡命した。1938年11月のユダヤ人排斥運動で彼の家は略奪に遭い、図書室に収蔵されていた3,000冊の書物が失われた。1939年5月の時点で、この街には37人のユダヤ人が住んでいた。1942年9月にヘッペンハイムの最後のユダヤ人が強制国外追放になった。かつてシナゴーグがあった場所には1938年に破壊されたシナゴーグのスケッチが描かれた記念の石板が設置されており、「ここには、1900年に建設され、1938年に破壊されたシナゴーグが建っていた」と書かれている。またこれに添えられた碑には「殺害された者への追悼」として、かつてヘッペンハイムに住んでいた29人のユダヤ人の名前が記されている。ヘッペンハイムの精神病医学施設は国会社会主義の「安楽死」犯罪に荷担した。この施設はユダヤ人精神病者の「集合施設」と呼ばれ、ガス室へ至る道程の途中駅と化していた。この施設から患者たちは、殺害施設や強制収容所へと送られていったのである（こうした施設は、アイヒベルク、ヴァイルミュンスター、ハーボルン、カルメンホーフ、マールブルク、メルクスハウゼン、ハイナ、ヘッペンハイム、ギーセン、ゴッデーラウにあった）。

ヘッペンハイムには、1942年5月28日からダッハウ強制収容所およびナッツヴァイラー強制収容所の外部施設が設けられた。この施設は1942年12月18日に閉鎖されたが、1943年7月15日には新しくヘッペンハイム外郭収容所が設けられた。この施設が最終的に閉鎖されたのはアメリカ軍が占領した1945年3月27日であった。拘束されていた人々は、SSが造ったドイツ栄養・食糧研究所の仕事に携わっていた。

2004年6月18日から27日まで、ヘッセン会議（場所を替えて毎年開催）のホスト都市となった。

人口推移 年 人口 1666 1,066 1806 3,190 1861 4,599 1900 5,779 1925 7,693 1939 9,350 1950 13,111 1971 17,411 1975 23,793 2003 25,457 2011 24,895 2015 25,284

1971年から1975年の間の急速な人口増加は、1972年の市町村再編の一環でなされた合併によるものである。