Pagrindinis straipsnis: Vatikano istorija

Senovėje ant Vatikano kalvos (mons Vaticanus) stovėjo didelis imperatoriaus Nerono cirkas. Valdant šiam imperatoriui, cirko teritorijoje buvo nukryžiuotas Šv. Petras ir netoliese palaidotas. Po kurio laiko ten buvo pastatyta bažnyčia, o praėjus maždaug 250 metų, imperatorius Konstantinas ant apaštalo kapo pastatė nuostabią baziliką. Vatikanas tapo piligrimų, traukiančių prie šv. Petro kapo, traukos centru.

Iki XIV a. popiežių rezidencija buvo ne Vatikanas, o Laterano rūmai. Po Romos imperijos žlugimo popiežiai, apeliuodami į vadinamąją „Pipino dovaną“, pasiskelbė savo „bažnytinės valstybės“ valdovais. Popiežiai palaipsniui plėtė savo valdomas teritorijas ir po kurio laiko valdė didesniąją dalį Apeninų pusiasalio. Popiežiai Vatikane įsikūrė tik po Didžiosios schizmos, grįžę iš Avinjono (1377 m.). Nuo 1377 m. kiekvienas popiežius plėtė ir gražino Vatikano kalvos statinius, stengėsi šventąją kalvą paversti garbinga Vyriausiojo Katalikų bažnyčios Tėvo būstine.

XIX a. didesniąją dalį popiežiaus valdomų žemių atėmė naujai susikūrusi Italijos karalystė. 1870 metais, kai Roma buvo užimta ir prijungta prie Italijos karalystės, popiežiaus valdos buvo dar labiau sumažintos. Popiežius Pijus IX atsisakė pripažinti Italijos karalystę ir ragino katalikus ją boikotuoti. Faktiškai valdydami Vatikano teritoriją, popiežiai ilgai kovojo su Italijos valstybe, tikėdamiesi su Europos didžiųjų valstybių parama atkurti senąją popiežiaus valstybę. Nesutarimai baigėsi, kai popiežius Pijus XI 1929 m. vasario 11 dieną pasirašė su Italijos vyriausybe Laterano susitarimą, kuriuo remiantis oficialiai buvo sukurta nepriklausoma Vatikano valstybė, ir Romos katalikų bažnyčia įgavo išskirtinį statusą Italijoje. 1947 m. Vatikano suverenitetas įteisintas Italijos konstitucijoje. 1984 metais naujas konkordatas tarp Šventojo sosto ir Italijos pakeitė ankstesnio susitarimo nuostatas, pagal kurias Romos katalikų religija buvo paskelbta valstybine Italijos religija.