Pirmās celtnes Hierapoles teritorijā parādījās 2. tūkstošgadē pr.Kr.

Pergamas valdnieks Eumens II 190. gadā pr.Kr. šeit uzcēla jaunu pilsētu un nosauca to par Hierapoli (no grieķu svētā pilsēta). Turpmākajos gados pilsēta cieta zemestrīcē un tika atjaunota.

133. gadā pr.Kr. Hierapole nonāca Romas pakļautībā.

17. gadā pilsēta stipri cieta zemestrīcē un atkal tika atjaunota, bet 60 gados kļuva populāra romiešu aristokrātijas aprindās kā kūrortpilsēta. Sākās tās ziedu laiki.

Pilsētai bija svarīga nozīme kristietības izplatībā. 80. gadā Hierapolē ar galvu uz leju krustā sists un mira mocekļa nāvē svētais Filips, viens no 12 Jēzus apustuļiem.

Konstantīns Lielais pasludināja pilsētu par Frīģijas apgabala galvaspilsētu un vienlaicīgi par bīskapijas centru.

395. gadā Hierapole pārgāja Bizantijas pārvaldīšanā. 1097. gadā pilsēta tika nodota turku sultānam kā kara kompensācija. Turpmākajā laikā Hierapole kopā ar blakus esošajām pilsētām Laodiķeju un Kolosām kļuva par strīdus teritoriju un vairākas reizes pārgāja no rokas rokā. Pilnībā pilsēta nonāca turku rokās 1210. gadā. 1354. gadā spēcīgā Trāķijas zemestrīce sagrāva Hierapoli pilnībā.