Patagonijas reģions pirmo reizi parādījās Eiropas kartēs 1520. gadā pēc Fernāna Magelāna ekspedīcijas. Magelāns nodēvēja sastaptos iezemiešus par patagoņiem un, tā kā iezemieši tika aprakstīti kā neparasti liela auguma cilvēki, radās populārs skaidrojums, ka Magelāns nodēvējis viņus par patagoņiem lielās kājas (pata) dēļ (skat. 1. atsauci). Mīts par milžiem, kas dzīvo Patagonijā, saglabājās vēl 250 gadus un tikai 18. gadsimta otrajā pusē analītiska pieeja guva virsroku un tika atzīts, ka ceļotāju sastapto iezemiešu augums nav bijis lielāks par 2 m.

Līdz 1881. gadam Patagonija nepiederēja nevienai valstij. Līdz kolonizācijai šo teritoriju apdzīvoja indiāņi, taču smago klimatisko un dabas apstākļu dēļ viņi stipri atpalika attīstībā ne tikai salīdzinājumā ar eiropiešiem, bet arī salīdzinājumā ar citiem Amerikas indiāņiem. 17. un 18. gadsimtā pamatiedzīvotājus (tevelčus un puelčus) sev pakļāva araukāņi, kā rezultātā iedzīvotāji pārgāja uz mapuču valodu.

19. gadsimta sākumā Ziemeļpatagonijas pamatiedzīvotāju araukanizācija kļuva intensīvāka un daudzi mapuči pārcēlās uz Patagoniju, lai dzīvotu kā nomadi vai laupītu Argentīnas lauku rajonos. Laupīšanas reidos nozagtie liellopi tika pārdzīti uz Čīli pa kalnu pārejām un apmainīti pret precēm un alkoholu.

19. gadsimta vidū tikko neatkarību ieguvušās Argentīna un Čīle uzsāka agresīvu ekspansiju uz dienvidiem, intensificējot konfrontāciju ar iezemiešiem. 1843. gadā Čīles prezidents Manuels Bulness nosūtīja ekspedīciju uz Magelāna jūras šaurumu un nodibināja Fuerte Bulnes. Piecus gadus vēlāk galvenais apdzīvotais punkts tika pārcelts uz pašreizējo Punta Arenas atrašanās vietu un tas ir senākā no pastāvīgi apdzīvotajām vietām Patagonijā.

Araukanizētajiem indiāņiem bija spēcīgas saites ar Čīli un tas deva Čīlei noteiktu ietekmi pampās, kas radīja raizes Argentīnas valdībā, jo kara gadījumā iezemieši būtu Čīles pusē. [1] 1870. gados tika uzsākta Tuksneša iekarošanas (Conquista del desierto) militārā kampaņa, kuras mērķis bija pakļaut vai, pēc citu domām, iznīcināt dienvidos dzīvojošos iezemiešus. Līdz 1880. gadu vidum kampaņas mērķi lielā mērā bija sasniegti. Čīle, kas tajā laikā karoja ar Peru un Bolīviju, atteicās no lielākās daļas savu prasību Patagonijā 1881. gada robežlīgumā, lai nodrošinātu Argentīnas neitralitāti Klusā okeāna karā.