De Khyberpas bij Pesjawar in Pakistan.

Volgens een aantal versies van de Arische invasietheorie trokken de Indo-Ariërs via de Khyberpas naar India. De eerste vastgelegde invasie van het Indische schiereiland via de Khyberpas stond onder leiding van Alexander de Grote. Ook moslimlegers vielen het schiereiland in de vroege Middeleeuwen binnen via deze bergpas. Uiteindelijk culmineerde dit in de stichting van het Mogolrijk in 1526.

Tijdens de Great Game, de negentiende-eeuwse periode van strategische conflicten tussen het Britse en het Russische Rijk vielen de Britten vanuit India, Afghanistan binnen via de Khyberpas. De conflicten leidden tot drie oorlogen: de Eerste Anglo-Afghaanse Oorlog (1839-1842), de Tweede Anglo-Afghaanse Oorlog (1878-1880) en de Derde Anglo-Afghaanse Oorlog (1919).

Rond de Khyberpas wonen de leden van de Pathaanse Afridi-stam. Ten noorden wonen de Mullagori Afridi's, ten zuiden de Tirah Afridi's. De Pathanen, met name de Afridi's en de Shinwari's in Afghanistan, hebben de Khyberpas door de jaren heen als hun grondgebied beschouwd. De belangrijkste bron van inkomsten voor deze stammen was het heffen van tol, in ruil voor een veilige doortocht.

Volgens George Molesworth, adjudant in het Britse leger tijdens de Derde Anglo-Afghaanse oorlog, was "elke steen in de Khyberpas in bloed gedrenkt." Rudyard Kipling noemde de bergpas "een zwaard dat door de bergen snijdt."

Rond de jaren 60 van de twintigste eeuw deden veel hippies de Khyberpas aan op hun reizen door Afghanistan naar India.

In de eenentwintigste eeuw is de Khyberpas nog steeds van groot strategisch belang, getuige de vele slachtoffers die in dit gebied vallen in de strijd tegen militanten. De pas ligt op de bevoorradingsroute van de in Afghanistan gelegerde Westerse troepen.