Volgens de legende is Lissabon gesticht door de Griekse held Odysseus tijdens zijn lange tocht naar huis, de Odyssee. Rond 1200 v.Chr. ontstond er een Fenicische handelspost. De Feniciers noemden de stad "Allis Ubbo", wat veilige haven betekent. Rond 200 v.Chr. werd de stad veroverd door de Romeinen. Toen het Romeinse Rijk uiteenviel, viel de stad in handen van volkeren uit het noorden en raakte ze in verval.

Onder de moslims, die rond 714 binnenvielen, bloeide de stad weer op en werd ze weer een belangrijk handelscentrum. De naam van de stad was al-Ushbuna of al-Ishbunah. Tijdens een belegering in 798 viel Alfons II van Asturië de stad binnen, maar wist haar niet te behouden. De Omajjaden van Andalusië namen in 809 de stad in op een rebellerende moslim, Tumlus. In 955 was het Ordoño III van León die Lissabon plunderde en kalief Abd-ar-Rahman III een vrede oplegde. Vanaf 1022 vormde Lissabon de onafhankelijke taifa Lissabon. Raymond van Bourgondië, erfgenaam van Galicië, trok in 1093 Santarém en Lissabon binnen. Yusuf ibn Tashfin, emir van de Almoraviden uit Marokko, heroverde in 1094 de stad. In 1111 waren het wederom de Almoraviden, nu onder Sir ibn Abi Bakr, die Lissabon en Santarém innamen.

Koning Alfons I van Portugal, die zich in 1139 tot eerste koning van het in eerste instantie kleinere Portugal had uitgeroepen, veroverde Lissabon op 21 oktober 1147, na eerst een mislukte aanval in 1140, met hulp van onder meer de kruisvaarder Gilbert van Hastings. De belegering duurde 17 weken en de moslims gaven uiteindelijk door honger op. De christenen richtten onder de bewoners (154.000) van al-Ushbuna een waar bloedbad aan, waarbij zij weinig onderscheid maakten tussen christenen en moslims. Zo werd de bisschop van de stad, tezamen met een delegatie van andere christelijke en islamitische leiders, ook door de kruisvaarders vermoord. De overgebleven moslims kregen een vrije aftocht en verlieten behalve al-Ushbūna ook al-Ma'din (Almada) op de zuidoever van de Taag.

Alfonso I liet hierna een bestaand fort op een heuvel ombouwen tot koninklijk paleis. Het Castelo de São Jorge vervulde deze rol tot begin 16e eeuw. Tevens verrees de kathedraal Sé, waar Hastings als eerste bisschop van Lissabon zetelde. In de buurt hiervan bevindt zich de kerk Santo António à Sé, gewijd aan Antonius van Padua, de 13e-eeuwse beschermheilige van de stad. De zetel verhuisde uit Coimbra en Lissabon werd in 1255 hoofdstad van Portugal.

De stad ontwikkelde zich sterk, zowel economisch als cultureel; in 1290 werd bijvoorbeeld de Universiteit van Lissabon gesticht die later naar Coimbra is verplaatst en daar nog steeds is gevestigd. Met Vasco da Gama's ontdekking van de zeeweg naar Indië, rond 1500, begon de Portugese Gouden Eeuw. Koning Emanuel I liet na Da Gama's terugkeer het Mosteiro dos Jerónimos bouwen.

Op 1 november 1755 werd de stad getroffen door een zware aardbeving (beter bekend als de aardbeving van Lissabon). De vele doden, 15.000 volgens sommige bronnen, vielen niet alleen door instortingen, maar ook door branden en hoge golven uit de rivier. Onder de pragmatische premier, de latere Marquês de Pombal, werd aan de wederopbouw begonnen. Zijn invloed is terug te zien in het strakke stratenplan van het zuiden van de wijk Baixa. Ook de 20e-eeuwse dictator António de Oliveira Salazar moderniseerde de stad.

In 1998 huisvestte Lissabon de wereldtentoonstelling Expo '98.