De bouw van de kerk werd begonnen in 1294 op de plaats van een oudere franciscaner kerk, door de Florentijnse architect Arnolfo di Cambio. Volgens de legende is de voorloper van deze kerk in 1222 gesticht door Franciscus van Assisi zelf. Bij de bouw was een van de uitgangspunten de afmetingen van de Santa Maria Novella te overtreffen van de concurrerende Dominicanenorde, waar men 50 jaar eerder mee begonnen was. Het kerkgebouw is gebouwd in gotische stijl en is vooral opvallend vanwege de zestien kapellen, waarvan de meeste door de school van Giotto zijn gedecoreerd. Het grondplan van de kerk is een Egyptisch kruis (een hoofdletter T) en het interieur is verdeeld in drie beuken. De kerk is 114,45 meter lang.
Een belangrijke toevoeging aan het complex is de beroemde Pazzi-kapel (3[1]) (1441-1460) van architect Filippo Brunelleschi.

In 1560 werd de kerk, op last van Cosimo de' Medici, ingrijpend gerestaureerd door Giorgio Vasari waarbij veel kunstwerken in het interieur verloren gingen. De huidige campanile van de kerk is gebouwd in 1842, nadat een eerder exemplaar door de bliksem was getroffen. De façade is lange tijd ongedecoreerd geweest. Tussen 1857 en 1863 is deze alsnog door architect Niccolò Matas bekleed in de, zich door meerkleurig marmer kenmerkende, laat-middeleeuwse gotische bouwstijl van Florence.

Het interieur van de kerk karakteriseert zich door een grote breedte en helderheid. De dakconstructie is, zoals bij veel Franciscaanse kerken open. Bij binnenkomst wordt, door deze architectuur, de aandacht meteen gevestigd op het rijk gedecoreerde koor.

In 1966 raakte de kerk ernstig beschadigd door de overstroming van de Arno. Hierbij stroomde veel water, modder en olie de kerk binnen. In een gang in de kerk is een overzicht van de restauratie te zien, die enkele tientallen jaren heeft geduurd.

In oktober 2017 stortte een deel van het plafond in. Hierbij kwam een man om het leven.[2]