Do XIII wieku mieszkańcom miasta służyło baptysterium San Giovanni i kilka małych kościołów. Dopiero w 1296 r. podjęto decyzję o budowie katedry według projektu architekta Arnolfa di Cambio. Prace pod jego kierunkiem rozpoczęto 8 września 1296 r., wznosząc nową świątynię wokół istniejącego kościoła Santa Reparata, w którym sprawowano liturgię aż do 1375 r., gdy kościół ten zburzono. Po śmierci di Cambio (w 1302) pracami kierowali: Giotto di Bondone, Andrea Pisano, Francesco Talenti.

Po śmierci Arnolfa di Cambio wprowadzono kilka zmian w opracowanym przez niego projekcie konstrukcyjnym. Wiele z nich dotyczyło wschodniej części kościoła, która została ukończona na początku XV wieku. Konkurs na projekt kopuły wygrał Filippo Brunelleschi (według niektórych źródeł rozstrzygnięcie konkursu nastąpiło w 1420 r., ale podawane są także daty 1416–1434 jako czas jej wykonania). Kościół konsekrowano w 1436. W latach 1445–1461 nad sklepieniem zbudowano latarnię zwieńczoną złocistą kulą.

Najpóźniej została ukończona fasada. W 1578 r. zburzono nigdy nieukończoną elewację zaprojektowaną przez Arnofla di Cambio i ogłoszono konkurs na projekt nowej fasady. Nie został on rozstrzygnięty. Przez blisko 300 lat organizowano kolejne konkursy i odrzucano napływające rozwiązania. Dopiero w 1871 r. projekt Emilia de Fabris zyskał akceptację. Prace trwały do 1887 i tym samym ukończono – budowaną z przerwami przez blisko 600 lat – katedrę Santa Maria del Fiore. Wnętrze kościoła ma długość 153 m, szerokość w korpusie (szerokość naw) – 38 m, a wysokości prezbiterium wraz z przyległymi apsydami – 90 m.