No ano de 421, devido a superlotação de Malamocco, moradores resolveram migrar para as ilhas próximas, e Poveglia foi uma dessas ilhas. Entre os anos de 808 e 809, devido ao conflito entre bizantinos e os francos, os habitantes de Poveglia se refugiaram para ilhas mais internas. A ilha permaneceu deserta até o ano de 864, quando servos e escravos do décimo terceiro doge da república de Veneza, Pietro Tradonico, foram enviados para morar na ilha, após seu assassinato. Cerca de 200 famílias residiram na ilha nessa época e trabalharam como remiges do Bucintoro e outras funções para o ducal. Receberam concessão de uso de terras e pagavam um concesso anualmente ao palácio. Fizeram plantações, pastagem, construíram casas e fortificações. Chegou a ter 800 casas na ilha, neste período.[1]

Em 1379, com a Guerra de Chioggia, conflito travado entre Veneza e Génova, a ilha de Poveglia foi evacuada para se tornar um posto avançado militar. E os moradores da ilha foram transferidos para Veneza. A ilha permaneceu abandonada e foi diminuindo de tamanho, devido a uma série de calamidades naturais, como tempestades e terremotos. No ano de 1571, foi construído o octógono na ilha, a mando do Senado, para defesa do porto e canal de Malamocco.[2][1]

Em 1793, a ilha foi usada como lazareto provisório para servir de quarentena a navios com destino à Veneza. No ano de 1799, um navio espanhol que parou no lazareto da ilha, estava infectado com a peste. Dos trintas tripulantes do navio, oito morreram. No ano de 1803, foi emitido um decreto dizendo que todos os navios que vinham de regiões infectadas pela febre amarela, estavam terminantemente proibidos da aportar em qualquer porto e deveriam ser direcionados para a ilha de Poveglia para fazer quarentena. Em 12 de outubro de 1814, os militares venderam a ilha para o Magistrato di Sanità, e o Governo Pontifício prescreveu que todos os navios infectados dos portos pontifícios do Adriático fossem levados para Poveglia. Entre os anos de 1831 e 1832, 702 navios infectados aportaram na ilha. A partir de 1835, a ilha passou a receber poucos navios infectados, até cessar completamente no ano de 1893.[1]

Entre os anos de 1922 e 1968, funcionou um sanatório na ilha. Depois, funcionou um centro geriátrico até o ano de 1975.[3]

No ano de 2014, o governo da Itália leiloou a ilha por € 513.000 para o empresário Luigi Brugnaro para uma concessão de uso por 99 anos. Somente dois licitantes mostraram interesse no leilão, Brugnaro e um grupo chamado "Poveglia per Tutti", formado por 4500 pessoas. Brugnaro se tornou prefeito de Veneza em 2015, e desistiu de fazer qualquer intervenção na ilha, para não causar conflitos de interesse.[4][2][5]