В доколумбовы времена в Ки-Уэсте жило племя каллуса. Первым европейцем был Хуан Понсе де Леон. Он прибыл сюда в 1521 году.

Первоначальное имя, которое испанские колонисты дали острову Ки-Уэст, — Cayo Hueso (испанское произношение: [ˈkaʝo ˈweso]). Испаноговорящие по сей день используют это название. Дословно оно означает «островок с костями», или «островок, покрытый (усыпанный) костями». Говорят, что остров был покрыт останками (костями) после индейского сражения. Испанское слово сayo, т.е «мелкий песчаный островок» (слово, заимствованное, в свою очередь, из ныне мёртвого языка одного индейского племени) перешло со временем и в английский язык, приобретя там — по некоторому сходству звучания — форму «key» («ключ» по-английски), что в соединении с испанским словом hueso («кость») дало сочетание «костяной ключ». Наиболее распространенная версия, почему название «костяной ключ» было изменено на «ключ западный», как дословно переводится с английского Ки-Уэст (Key West): это следствие ошибки. Испанское hueso [ˈweso] похоже на английское слово west [ˈwest]. По другим версиям, название произошло от того факта, что это самый западный из группы островов Флорида-Кис или что это самый западный из тех островов Флорида-Кис, на котором есть достаточные запасы пресной воды.