Американские первопроходцы открыли пещеру в 1797 году. В первой половине XIX века ряд предпринимателей в ней добывали калиевую селитру и нитрат кальция. В 1839 году пещеру выкупил врач Джон Кроган и без особых успехов попытался превратить её в чахоточный санаторий. К началу XX века огромная пещера стала известной туристической достопримечательностью штата Кентукки.

После смерти последних Кроганов богатые жители Кентукки зарядились идеей превратить пещеру в национальный парк. В 1926 году гражданами было организовано Общество национального парка «Мамонтова пещера» (Mammoth Cave National Park Association). В мае 1926 года появился правительственный проект о создании парка.[1] Но на территории запланированного заповедника находились многочисленные фермы и частные земельные владения и проживали тысячи людей.

Часть ферм выкупило Общество национального парка за пожертвованные деньги. Часть была принудительно отчуждена властями через суд. По закону собственники отчуждённой земли должны были получить денежную компенсацию, но в ряде случаев она была заниженной.

В мае 1934 года Обществу национального парка и властям удалось приобрести землю для «ядра» парка, и с 1936 года земли для парка администрировались федеральной Службой национальных парков.[2]

Парк был официально открыт 1 июля 1941 года. По совпадению в тот же год было организовано Национальное спелеологическое общество США (англ. National Speleological Society|National Speleological Society). Первым директором парка стал Р. Тэйлор Хоскинс. Служба национальных парков продолжало постепенно выкупать территории с пещерами вокруг парка; парк принял свои современные очертания в 1961 году.