В этих местах в скальном гроте выше монастыря вёл аскетический уединённый образ жизни и скончался отец монашества — святой Антоний Великий (251—356 гг.). Его младший современник святитель Афанасий, архиепископ Александрийский, написал житие Святого Антония.

После кончины святого место его уединения стало собирать многочисленных паломников из Сирии, Эфиопии, Египта и других стран.

Первые постройки монастыря были заложены в III веке. В V столетии в монастырь Святого Антония из-за постоянных набегов бедуинов начали переселяться монахи из Вади-Натрун. Молчаливый монах (Юстас Антоний) переселился в этот монастырь из Монастыря Павла Фивейского.

В XI веке монастырь разграбили и разрушили арабы, но копты восстановили его через 100 лет. В Средние века монастырь подолгу стоял заброшенным, без дверей; насельников было всего несколько.

Церковь Святого Антония, которая находится у южных стен монастыря, была построена в XVI веке. К западу от неё расположен храм Святых Апостолов. В этой церкви сохранилась фреска X века с изображением архангелов Михаила и Гавриила, а в её небольшой капелле фрески XI—XIII веков с изображениями первых Александрийских патриархов: евангелиста Марка, Петра, Афанасия, Феофила, Кирилла и др.