В конце XVIII века по приказу мексиканских властей часть собрания Лоренцо Ботурини была передана в Королевский католический университет Мексики. Там же нашли пристанище скульптурные изображения Коатликуэ и Камень Солнца, так называемый ацтекский календарь, что и положило начало музейной традиции в Мексике. 25 августа 1790 года торжественно открылся первый в стране Музей естественной истории. Именно тогда в обществе возникла мысль о создании коллекции исторических памятников с целью их сохранения.

В начале XIX века Мексику посетили такие учёные, как Александр фон Гумбольдт и Эме Бонплан, высоко оценившие историческую и художественную ценность памятников доколумбовой эпохи, после чего по рекомендации историка Лукаса Аламана президент республики Гвадалупе Виктория издал указ об основании Национального музея Мексики в качестве самостоятельного учреждения.

К 1906 году коллекция настолько разрослась, что было принято решение разделить её и переместить экспонаты по естествознанию в специально построенное здание для открытия постоянной экспозиции.

Таким образом, 9 сентября 1910 года в присутствии президента Порфирио Диаса состоялось повторное открытие музея, на этот раз названного Национальным музеем археологии, истории и этнографии. К 1924 году коллекция музея увеличилась до 52 тысяч предметов, в нем побывало более 250 тысяч посетителей, и музей вошёл в число самых интересных и уважаемых музеев мира.

13 декабря 1940 года музей переехал в Чапультепекский дворец и уже там получил своё современное название: Национальный музей антропологии.

Постройка современного здания музея началась в 1963 году в парке Чапультепек и продолжалась 19 месяцев. 17 сентября 1964 года состоялось торжественное открытие в присутствии президента Адольфо Лопеса, который заявил:

«Мексиканский народ воздвигает этот памятник в честь удивительных культур, расцветших в доколумбову эпоху на тех землях, на которых сейчас находится Республика. Перед свидетельствами этих культур сегодняшняя Мексика воздает честь коренным народам, в которых видит черты своего национального своеобразия».