Bista in spominska plošča Osman Hamdi Beja v preddverju glavne muzejske zgradbe

Prostor, na katerem je zgrajen muzej, je bil del zunanjih vrtov sultanova palače Topkapı. Muzej je bil ustanovljen leta 1891 kot Imperialni muzej (osmansko turško Müze i-Hümayun, turško İmparatorluk Müzesi). Prvi kustos in ustanovitelj muzeja je bil Osman Hamdi Bej. Cesarski dekret za zaščito kulturnih dobrin v Osmanskem cesarstvu je guvernerje pokrajin prisilil, da so morali vse arheološke najdbe poslati v prestolnico. Muzej je na ta način zbral ogromno zbirko. Ob stoletnici ustanovitve je leta 1991 prejel Muzejsko nagrado Evropskega sveta, predvsem zaradi obnove dvoran v pritličju glavne zgradbe in novih razstav v drugih zgradbah.

Gradnja glavne stavbe v novogrškem slogu je začel Osman Hamdi Bej leta 1881. Načrte zanjo je naredil arhitekt Alexander Vallaury. Navdih za pročelje muzeja sta mu dala sarkofaga Aleksandra Velikega in Žalujoče gospe, ki sta razstavljena v muzeju.

Muzej starodavnega Orienta je ustanovil Osman Hamdi Bey leta 1881 kot šolo lepih umetnosti. Šolo so preuredili v muzej in ga odprli leta 1935. Leta 1963 so ga zaprli za obiskovalce in ga po obnovitvi notranjosti ponovno odprli leta 1974.

Gradnjo Opečnatega paviljona (turško Çinili Köşk) je naročil sultan Mehmed II. leta 1472. Je ena od najstarejših zgradb v Istanbulu, zgrajena v osmanskem mestnem slogu. Paviljon je bil del zunanjih vrtov palače Topkapı. Od leta 1875 do 1891 je bil v njem Imperailni muzej, potem pa so njegove zbirke preselili v novo glavno zgradbo muzeja. Paviljon je bil znova odprt leta 1953 kot muzej turške in islamske umetnosti. Kasneje je bil vključen v Istanbulske arheološke muzeje.