Galapaške otoke so 10. marca 1535 po naključju odkrili Španci. Tomás de Berlanga, 4. panamski škof, je plul s svojimi možmi na poti v Peru, da bi rešil spor med Franciscom Pizarrom in njegovimi poročniki in z ladjo nasedel na enem od vulkanskih otokov. Na njih so preživeli nekaj dni in iskali pitno vodo. Ker je niso našli, so pili kaktusov sok in lovili morske leve in želve velikanke. Razočarani so odšli, a kljub temu v Španijo poročali o zanimivih živalih, ki so jih videli.

Galapaško otočje se prvič pojavi na zemljevidu leta 1570 pod imenom Insulae de los Galopegos (otoki želv).

Prvi angleški kapitan, ki je leta 1593 obiskal Galapaške otoke, je bil Richard Hawkins. Do začetka 19. stoletja, so arhipelag večinoma angleški piratin pogosto uporabljali kot skrivališče, ko so napadali španske galeje Galleon, natovorjene z zlatom in srebrom, na poti iz Južne Amerike v Španijo. Leta 1684 je pirat William Ambrose Cowley izdelal prvo osnovno navigacijsko karto otočja in nekatere otoke poimenoval z imeni angleške kraljeve družine. Leta 1807 je Irec Patrick Watkins prišel na današnji otok Floreana in na njem preživel dve leti, nakar se je vrnil na celino.

12. februarja 1832 je general José María Villamil otoke zasedel v imenu Ekvadorja in jih imenoval Arhipelag del Ekvador, postal prvi guverner otočja, angleška imena nekaterih otokov pa zamenjal s španskimi. Začelo se je prvo stalno naseljevanje otokov in sicer kot kazenska kolonija za vojake in kriminalce, ki so tukaj pridobivali gvano, na otoku San Cristobal pa tudi premog. Za njimi so prišli lovci na kite, ki jih je bilo okoli otočja v izobilju. Leta 1835 je otoke prvič obiskal Charles Darwin. Leta 1892 so v čast Krištofu Kolumbu otoke preimenovali v Archipiélago de Colón.

Z izgradnjo Panamskega prekopa, so Galapaški otoki pridobili strateški pomen. Ko so Japonci v 2. svetovni vojni napredovali v vojaškem spopadu v Tihem oceanu, so ZDA dobile dovoljenje Ekvadorske vlade za gradnjo letališke steze in male pomorske baze na otoku Baltra. Po vojni so ZDA otok vrnile in sedaj TAME (Transporte Aereo Militar Ecuadoriano) uporablja stezo za civilno letališče.

Leta 1959 je Ekvadorska vlada razglasila Galapaške otoke za Nacionalni park. Od leta 1978 je UNESCO otoke sprejel na seznam svetovne dediščine. Leta 1996 so bili razglašeni kot morski rezervat pod okriljem Instituto de Forestal Naturales y Ecuatoriano Vida Silvestre. Leta 1998 je bil za varstvo morskega rezervata sprejet tudi zakon. Leta 2001 je bila svetovna naravna dediščina razširjena še na morski rezervat. Od leta 2007 do 2010 je UNESCO ugotovil tolikšno ogroženost naravne dediščine, da jo je leta 2010 vpisal na Rdeči seznam.