Вілла побудована (на залишках старої вілли) у першій чверті IV століття[1]. Ймовірно, вона слугувала великою латифундією, що поширювалася на околиці поселення. Дослідники сходяться на тому, що власником вілли був багатий римський сенатор або навіть член імператорської родини. Невідомо, скільки часу вілла зберегла цю роль — припускають, що не більше 150 років. Після ліквідування латифундії від вілли залишилися житлові комплекси, біля неї виросло село. Згодом будівлі були пошкоджені і, можливо, знищені в результаті набігів вандалів і вестготів. Господарські споруди використовувалися, принаймні, за часів арабського панування на Сицилії. Остаточно об'єкт був закинутий у XII столітті, коли він був пошкоджений зсувом ґрунту.

Вілла була повністю забута, хоча деякі рештки будівлі випиналися над землею. Те місце використовувалося для вирощування сільськогосподарських культур. На початку XIX століття знайшли шматки мозаїки та кілька колон. Перші офіційні археологічні розкопки були проведені дещо пізніше в цьому столітті.

Перше професійне археологічне дослідження провів італійський археолог Паоло Орсі в 1929. Згодом на залишках вілли дель Казаро працювали Джузеппе Культрера (італ. Giuseppe Cultrera), Джино Вініціо Джентілі (італ. Gino Vinicio Gentili) та Андреа Карандіні (італ. Andrea Carandini). Основні великі розкопки були проведені у 1950-1960-х[1].

У 1997 вілла внесена до списку об'єктів Світової спадщини ЮНЕСКО[1].