Ab etwa dem Jahr 300 hatte sich aus nomadischen Jägern und Sammlern das Volk der Hohokam entwickelt, das sich in den Flusstälern des Gila Rivers und des Salt Rivers niederließ und erste permanente Siedlungen anlegte. Die Hohokam begannen Landwirtschaft zu betreiben und legten im Umkreis der Flüsse Bewässerungskanäle an. Abseits der Flüsse wurde zur Bewässerung Regenwasser gesammelt und in die Felder geleitet oder nach Grundwasser gegraben.

Zur selben Zeit begann sich auch ein reger Handel zwischen den Völkern des Südwestens zu entwickeln. Siedlungen entstanden nun auch an Handelswegen, die sich bereits zur damaligen Zeit bis ins heutige Kalifornien, die Great Plains, das Colorado-Plateau und bis hinein ins heutige Mexiko erstreckten. Ab der Mitte des 12. Jahrhunderts setzte eine strukturelle Veränderung in der Kultur der Hohokam ein. Die Menschen verließen die kleinen, verstreut liegenden Dörfer und konzentrierten sich in größeren, meist an Flüssen gelegenen Siedlungen, zu denen Casa Grande gezählt wird.

Über das Ende der Kultur der Hohokam ist wenig bekannt. Als der spanische Missionar Padre Eusebio Kino im Jahre 1694 an der Siedlung von Casa Grande vorbeikam, fand er sie längst verlassen vor. Angehörige des Volkes der Pima, die er in der Nähe antraf, erklärten ihm, dass die Siedlung einst von ihren Vorfahren bewohnt war, die sie Ho-ho-kahm nennen. Ho-ho-kahm bedeutet in der Sprache der Pima „alle gegangen“.