Im Altertum wurde die Insel auch mit „Ephästia“ bezeichnet. Comino war bereits zur Bronzezeit besiedelt, Gräber aus der punisch-phönizischen Epoche wurden an der Westküste gefunden. Im Mittelalter lebten zeitweise bis zu 200 Menschen auf der Insel und man baute den für die Insel namensgebenden Kümmel an. In dieser Zeit war Comino Stützpunkt von Piraten, die an der höhlenreichen Küste günstige Schlupfwinkel fanden. Sie wurden Anfang des 17. Jahrhunderts von den Johannitern vertrieben. Deren Großmeister Alof de Wignacourt ließ 1618 einen Wachturm errichten, der heute Santa Marija Tower heißt. Die Planung dieses Turms und die Bauaufsicht wurden seit dem 18. Jahrhundert (und werden in manchen Reiseführern noch immer) dem bekannten Festungsbaumeister Vittorio Cassar zugeschrieben. Doch dies ist aufgrund der Quellen eher unwahrscheinlich.[1] Im 18. Jahrhundert kamen die Santa Marija Gun Battery und die heute nicht mehr vorhandene Santa Marija Redoute hinzu. Zu dieser Zeit besaß die Insel eine Garnison von 130 Soldaten. Im 16. und 17. Jahrhundert war Comino Gefängnisinsel. Von 1814 an waren die Briten Herren des maltesischen Archipels. Sie richteten auf Comino eine Quarantänestation für Seeleute ein.