In den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts wurde am Standort des heutigen Calafate ein Versorgungspunkt für die Wolltransporte von den umliegenden Estancias aus eingerichtet. 1927 wurde der Ort offiziell von der argentinischen Regierung gegründet, um die Besiedlung der Region voranzutreiben.

Der Aufstieg von Calafate begann 1943 mit der Einrichtung der Verwaltung des Nationalparks Los Glaciares (1946 fertiggestellt). Die Parkverwaltung war lange Zeit die wichtigste Institution der zunächst nur etwa 100 Einwohner zählenden Ortschaft, sie kümmerte sich um die Stromversorgung, den Straßenbau sowie die Einrichtung des ersten Hotels im Dorf. In den letzten 30 Jahren des 20. Jahrhunderts entwickelte der Ort dagegen eine Eigendynamik, als der Tourismus auch in von den Hauptballungszentren Argentiniens weiter entfernten Regionen populär wurde, was die Anzahl der Hotels und Gastronomieeinrichtungen sowie die Einwohnerzahl besonders seit den 1980er-Jahren sprunghaft ansteigen ließ. Das Stadtbild hat sich entsprechend gewandelt: Von einem staubigen Ort zu einer hübsch aussehenden Stadt mit abwechslungsreichen Holzhäusern an gepflasterten Straßen. Die Hänge mit Aussicht auf den See werden großflächig bebaut.