Das Volk der Itzá gelangte im 12. Jahrhundert in den nördlichen Petén. Es war ursprünglich aus Mexiko nach Yucatán eingewandert, hatte sich mit den dort lebenden Maya vermischt und im 11. Jahrhundert die Metropole Chichén Itzá gegründet. Als diese im 13. Jahrhundert vom großen Rivalen Mayapán zerstört wurde, zogen viele Itzá in mehreren Wellen Richtung Süden. An den Ufern des Petén-Itzá-Sees gründeten sie schließlich ihre Metropole Tayasal auf der Halbinsel, die Flores gegenüber liegt. Sie war eine der ersten Siedlungen, die von den Spaniern in Guatemala besucht wurde, aber die letzte, die sie eroberten.

Schon 1525 gelangte Hernán Cortés auf seinem Weg nach Honduras in die Hauptstadt der Itzá. Ein altersschwaches Pferd (El Morzillo), das er dort zurückließ, wurde von den Itzá wie eine Gottheit verehrt, starb aber bald darauf. Franziskanerbrüder, die Tayasal 1618 aufsuchten, zerstörten eine Pferdestatue, die von den Itzá wie eine Gottheit verehrt wurde. Kurze Zeit später errichteten die Indígenas eine weitere steinerne Nachbildung des verehrten Tieres, die bei einem Transport in den See fiel. Dort soll sie heute noch liegen. Die Itzá leisteten in den Folgejahren der Missionierung und Unterwerfung erbitterten Widerstand. Erst 1697 besiegte Martín de Ursúa das rebellische Maya-Volk. Die Kolonialherren errichteten eine Festung auf der Insel, die lange als Gefängnis diente. Seinen Namen erhielt die kleine Provinzhauptstadt 1831 im Gedenken an den ehemaligen Vizepräsidenten Cirilo Flores, der sein Amt 1824 antrat und 1826 heimtückisch ermordet wurde.

Aufgrund der abgeschiedenen geografischen Lage blieb Flores lange Zeit vom Rest Guatemalas isoliert und richtete sich mehr nach Mexiko und Belize aus. Dieses änderte sich erst mit der besseren Verkehrsanbindung an Guatemala-Stadt.