Von 992 bis 1058 befand sich der Sitz des Katholikos, des Oberhaupts der armenischen Kirche in Ani. Die Kirche wurde seine Kathedralkirche. Im Jahre 1001 oder 1010, je nachdem, wie die Inschrift der östlichen Fassade interpretiert wird,[1] stellte der führende Architekt Trdat den Palast des Katholikos und die Kathedrale der Mutter von Ani fertig. Der Bau begann im Jahre 989 auf Befehl des Königs Smbat II und wurde „auf Befehl meines Gemahls“ unter der Herrschaft von Königin Katranide, der Gemahlin von König Gagik I, fertiggestellt. Die Kathedrale wurde der heiligen Jungfrau Maria gewidmet und stellt eines der architektonischen Meisterstücke von Armenien dar.

Den Siegen der türkischen Seldschuken im östlichen Anatolien folgend, nahm Sultan Alp Arslan im Jahre 1064 die Kreuze von der Kathedrale herunter, nachdem er die Stadt besetzt hatte; 1071 wurde sie in eine Moschee umgewandelt.[2]

1124, nachdem Ani durch das Königreich Georgien erobert worden war, wurde sie wieder eine Kirche. Inschriften belegen eine Renovierung im frühen 13. Jahrhundert. Nach dem schweren Erdbeben von 1319 wurde sie allerdings nicht wieder aufgebaut.

Am 19. September 2010 besuchte das erste Mal seit 95 Jahren eine Gruppe Christen die Kirche zum Heiligen Kreuz auf der Insel Akdamar im Vansee. Eine Gruppe türkischer Nationalisten reagierte darauf, indem sie sich am 1. Oktober 2010 an der Kathedrale von Ani trafen, um muslimische Gebete zu sprechen, angeführt von Devlet Bahçeli, dem Vorsitzenden der Partei der Nationalistischen Bewegung.[3]

Gemeinsam mit der nahe gelegenen Erlöserkirche ist die Kathedrale derzeit im Fokus einer Gesprächsrunde, an der das türkische Ministerium für Kultur und der World Monuments Fund (WMF) beteiligt sind.[4]