Im 19. Jahrhundert war Wau ein militärisch bewachtes Lager (Zariba) von muslimischen Sklavenhändlern, den wegen ihrer arabischen Kleidung sogenannten „Djellaba“. Sie brachten als Zwischenhändler Sklaven aus schwarzafrikanischen Völkern wie den Fertit, die von den 1860er Jahren bis ins 20. Jahrhundert aus ihrem angestammten Gebiet Dar Fertit westlich von Wau und südlich von Darfur geraubt wurden, zu ihren Auftraggebern in den Norden nach Kordofan und Darfur. Höhepunkt der Sklavenjagden war die Zeit der türkisch-ägyptischen Herrschaft 1821–1881 und des nachfolgenden Mahdi-Reichs bis 1898. Wau war auch durch ursprünglich nomadisierende Fulbe und einzelne Zuwanderer aus Ägypten zu einer Insel von Muslimen und Arabern geworden. Die nicht-muslimische Bevölkerung bestand überwiegend aus Dinka, daneben Fertit und Luo.

Die kolonialen Eroberungspläne der Franzosen sahen vor, eine französische Einflusssphäre von Westen quer durch die afrikanische Sudanregion zu schaffen. In Wau gründeten sie das Fort Dessaix und drangen bis zum Weißen Nil vor, wo es 1898 in Faschoda (1904 in Kodok umbenannt) zum Zusammentreffen mit den Engländern kam. Die Faschoda-Krise wurde zwischen beiden Kolonialmächten friedlich beigelegt, die Franzosen zogen sich auch aus Wau zurück, und der Ort war bis 1956 Teil des anglo-ägyptischen Sudan.

1898 kamen die ersten Missionare, katholische Verona-Patres aus Italien, in die Region Bahr al-Ghazal, 1905 gründeten sie eine Station in Wau. Die Missionare sollten mit ihrer Tätigkeit ein Bollwerk gegen die Ausbreitung des Islam bilden und wurden von der britischen Verwaltung unterstützt. 1913 wurde Wau Bischofssitz. Der Zuzug von arabischen Völkern wurde von den Briten, die eine eigenständige Entwicklung im Süden des Landes anstrebten, zeitweise verboten. Nach der Unabhängigkeit des Sudan wurden 1957 alle Missionsschulen im Südsudan verstaatlicht, 1964 wurden die Missionare ausgewiesen. Sie konnten erst in den 1970er Jahren nach dem Addis-Abeba-Abkommen zurückkehren.

Während des zweiten Bürgerkriegs, der 1983 ausbrach, blieben Wau und das nördlich gelegene Aweil Garnisonsstädte in der Hand der Regierung von Khartum. Flüchtlinge, die sich aus Kampfgebieten in Sicherheit bringen wollten, sammelten sich in Camps am Stadtrand. Zu besonders schweren Gefechten um Wau kam es ab Januar 1998. Nach UN-Schätzung waren im Februar 65 Prozent der Bevölkerung geflohen, die Dinka flohen nach Osten in das Gebiet der SPLA, andere Völker über die Grenze nach Süden. Eine zu dieser Zeit von der SPLA abgespaltene Fraktion unter Kerubino Kwanyin Bol mit Einflussbereich nördlich von Wau wird für besonders schwere Zerstörungen in der Stadt und im Umland verantwortlich gemacht. Zwischen Mai und August 1998 kehrten viele Dinka entkräftet nach Wau zurück, wo sie durch tägliche Nahrungsmittelflüge aus der Luft versorgt werden sollten. Über mehrere Monate war dies wegen der Gefechte jedoch kaum möglich. Die Versorgungsflüge zur Bekämpfung der Hungersnot 1998 waren eine Fortsetzung der Operation Lifeline Sudan, die im März 1989 gestartet worden war.[1][2][3]

Unabhängig von provisorischen Flüchtlingslagern verfolgte die Regierung in Khartum in den 1990er Jahren in den Randbereichen der von ihr kontrollierten Städte wie Wau und in den Nuba-Bergen die Schaffung von „Friedensdörfern“, um Flüchtlinge dauerhaft anzusiedeln und um neue Formen der Landwirtschaft einzuführen. Diese waren allerdings Teil der militärischen Strategie. Entwicklungsorganisationen, die diese Ansiedlungen unterstützten, beteiligten sich damit effektiv auf Seiten der Regierung an der Verlängerung des Konflikts.[4] Die Nachfolgemission der Mission der Vereinten Nationen im Sudan, die United Nations Mission in the Republic of South Sudan (UNMISS) meldete am 10. April 2017 in einem Bericht über die aktuelle Lage in Wau, dass sie informiert wurde, dass bei Gefechten am Sonntag, im südlichen Teil der Stadt, Soldaten der SPLA getötet worden seien. Bei Patrouillen, die durch Einheiten der UNMISS durchgeführt wurden, wurden am Montag die Leichname von 16 Zivilisten in einem Krankenhaus aufgefunden. Mindestens 10 weitere Menschen wurden verletzt.[5][6]