Antes de la llegada de los colonizadores europeos en el siglo XVIII, la zona de Santa Cruz estaba habitada por los ohlone, una tribu nómada de indios americanos.

En 1769, el explorador español Gaspar de Portolá se encontraba viajando a Monterrey, pero acabó recalando accidentalmente en el lado opuesto de la bahía. De Portolá bautizó al río local como San Lorenzo (en honor al santo), y a las colinas circundantes como Santa Cruz. En 1791, el padre Fermín Lasuén estableció la Misión de la Exaltación de la Santa Cruz, cuyo objetivo era la conversión al catolicismo de las tribus indias locales (los awaswas y los ohlones). Santa Cruz fue la duodécima misión religiosa en fundarse en el estado de California. En abril de 1796, y por orden del virrey de Nueva España Miguel de la Grúa Talamanca y Branciforte, el capitán Pere d'Alberní y su Libre Compañía de Voluntarios de Cataluña (una unidad irregular de 72 soldados al servicio de la corona española) se trasladaron a California para hacerse cargo de los cuarteles militares españoles en Monterrey, Santa Bárbara, San Diego y San Francisco. En lo que es hoy en día la zona este de Santa Cruz, Alberní fundó la ciudad de Villa Branciforte, en honor al virrey. Unos años más adelante, Villa Branciforte y la Misión de Santa Cruz se unificaron y pasaron a formar la actual Santa Cruz.

En la década de 1820, el gobierno mexicano (recientemente independizado de España) asumió el control de la zona. Durante los siguientes veinte años, Santa Cruz fue un fuerte centro de inmigración desde otras zonas de Norteamérica. En 1848, y como consecuencia de la guerra entre México y los Estados Unidos, se firmó el Tratado de Guadalupe Hidalgo, que otorgaba la soberanía de California al gobierno estadounidense. California acabó convirtiéndose en un estado de Estados Unidos en 1850.

Santa Cruz ha sido tradicionalmente uno de los focos de activismo liberal en Estados Unidos, como demuestra el hecho de que, en 1992, se convirtió en una de las primeras ciudades en aprobar, casi por unanimidad, el uso clínico de la marihuana, y en asistir activamente a los pacientes que necesiten su uso. En 2006, los votantes aprobaron la Medida K, por la cual el departamento de policía local trataba el uso de marihuana como un asunto de prioridad mínima. Santa Cruz también cuenta con una comunidad de exsoldados activistas. El grupo coordinador de estos soldados, en colaboración con los ciudadanos, patrocina una serie de actividades encaminadas a facilitar la reincorporación de los soldados a la vida civil, y también promueve actos pacifistas y contra la guerra en todo el territorio de Estados Unidos. El Centro de Recursos para la No-Violencia, fundado en 1976, es una de las organizaciones no-gubernamentales más antiguas del país y promueve el activismo político y social en todo el condado de Santa Cruz. Su objetivo es "la promoción de los principios del cambio social no-violento y la mejora de la calidad de vida y de la dignidad humana". En 1998, Santa Cruz se autodeclaró una libre de sustancias radioactivas, y en 2003, el condado de Santa Cruz se convirtió en el primer órgano gubernamental de los Estados Unidos en denunciar la declaración de guerra a Irak. El condado también ha proclamado su oposición al acta Ley Patriota, la cual restringía ciertos derechos civiles de los ciudadanos estadounidenses.