Avant l'arrivée des Espagnols, la colline se nomme Huelén, ce qui signifie en Mapuche douleur, mélancolie ou tristesse. Son nom actuel vient du saint du jour où Pedro de Valdivia prit la colline le 13 décembre, le jour de la sainte Lucie.

Quand les conquistadores arrivent dans la vallée de la rivière Mapocho, ils utilisent cette colline comme un point de surveillance des peuples autochtones. Durant la Reconquista (1814-1817), le général Casimiro Marcó del Pont (dernier gouverneur espagnol de la Capitainerie générale du Chili) y fait construire deux batteries de défense : la Marcó et la Castillo Hidalgo en 1820.

Au XIXe siècle la colline connaît de grandes transformations dues aux divers plans urbains. Pour célébrer le centième anniversaire de l'indépendance en 1910, la colline fait l'objet de nombreux travaux comme la création de chemins, de places, de fontaines, d'une plateforme édifiée au sommet, et surtout un reboisement. Elle devient alors un parc. Benjamín Vicuña Mackenna dirigea les travaux.

Au début du XXIe siècle ont lieu d'autres aménagements : remplacement du système d'éclairage public et installation de restaurants. Traditionnellement, des coups de canon au sommet de la colline annonçaient la mi-journée. Cependant la pollution sonore engendrée a obligé à faire cesser ces tirs.

La colline Santa Lucia a été déclarée monument national le 16 décembre 1983 par le Décret du Ministère de l'Éducation publique n° 1636.