השימוש הראשון שעשו הקונקיסטאדורים בגבעה היה כנקודת תצפית לאיסוף מידע במהלך תקופת הכיבוש במחצית המאה ה-16. על הגבעה ייסד פדרו דה ואלדיביה את העיר סנטיאגו דה נואבה אקסטראמאדורה (שמה הראשון של סנטיאגו דה צ'ילה) ב-12 בפברואר 1541. על המדרון המערבי הוקמה טחנת הקמח הראשונה של העיר וכן היקב הראשון. אחד ממדרונות הגבעה שימש את המושבה הצעירה כבית קברות למי שסטו מהדוקטרינה הדתית המקובלת באותו הזמן, כגון אתאיסטים ופרוטסטנטים וכן למתאבדים. מאוחר יותר הועבר בית הקברות לבית הקברות הכללי. על המורדות המזרחיים של הגבעה הוקמו שתי חלקות חקלאיות, האחת של ברתולמאו בלומנטל (Blumenthal) בשנת 1541 והשנייה של חואן גומס (Gómez) בשנת 1557. בשתי החלקות נטעו גפנים, שהיו הראשונות בעמק המרכזי של צ'ילה. חלוקת החלקות לחמישה חלקים כל אחת לקראת סוף המאה ה-18 היוותה את הבסיס לסמטאות שנבנו באזור בראשית המאה ה-19. כיום שוכן על אזור זה רובע לסטריה (Barrio Lastarria).

במהלך שנות הכיבוש מחדש (1814–1817 של צ'ילה בידי כוחות נאמני המלך החל המושל, קסימירו מרקו דל פונט (Marcó del Pont) בהקמת שתי סוללות תותחים להגנה על העיר: "לה מרקו" (la Marcó) ו"מבצר אידלגו" (Fort Hidalgo). בנייתו של מבצר אידלגו הושלמה בשנת 1820, שנים אחדות לאחר השגת עצמאותה של צ'ילה.

בשנת 1872 החליט בנחמין ויקוניה מקנה (Vicuña Mackenna) לחולל שינויים נרחבים במרחב העירוני ואחד מהם הביא לתנופת בנייה על הגבעה. באותה השנה החלו עבודות לסלילת דרך שחצתה את הגבעה ואשר הגיע בראשה לכנסייה שנבנתה במקום, ואשר הוארה באמצעות גז, אמצעי חדשני באותם הימים. שאר שטח הגבעה הוסב לפארק ובו שבילים מתפתלים בין עצים, מזרקות ונקודות תצפית.

בראשית המאה ה-21 שופרה מערכת התאורה על הגבעה, ומבצר אידלגו שוקם ונפתח מחדש לקהל.

באופן מסורתי יורה תותח המוצב בראש הגבעה כל יום בשעה 12 בצהריים בדיוק, וכלי רכב בסביבה מצטרפים לקול הירי בצופרי רכבם.

ב-16 בדצמבר 1983 הוכרזה גבעת סנטה לוסיה כאתר הנצחה לאומי של צ'ילה.